Распространенность хронической почечной болезни (ХБП) у детей составляет в среднем 1:100 000. При этом ведущее место среди ее причин в детском возрасте приходится на врожденные пороки развития (ВПР) и наследственные поражения почек (24%), а также пиелонефрит (17%), которые можно рассматривать как заболевания, ассоциированные с нарушениями уродинамики[1-3].
Важной задачей современной детской урологии является предупреждение и отдаление сроков наступления терминальной стадии ХБП, при этом крайне важным является успешное лечение нефропатии при еще сохранной функции почек [4-6]. В настоящее время актуальны работы по оценке персонализации характера прогрессирования нарушения функции почек на фоне ВПР мочевыделительной системы [3,5].
Целью нашего исследования явилась идентификация факторов, обусловливающих прогрессирование хронической болезни почек у детей с врожденными пороками развития мочевыделительной системы.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Дизайн исследования - ретроспективное, обсервационное, когортное. Проведено ретроспективное исследование историй болезни стационарных пациентов в возрасте от 1 года до 18 лет, включенных в базу данных отделения урологии в период обращения за медицинской помощью с 1 мая 1993 г. по 1 декабря 2015 г. Все пациенты были жителями Республики Башкортостан и находились под наблюдением и лечением в отделении урологии Республиканской детской клинической больницы или других больниц региона.
Критерии включения в исследование:
- врожденные аномалии почек и мочевыводящих путей;
- скорость клубочковой фильтрации (СКФ) <90 мл/мин/1,73 м2;
- возраст моложе 18 лет.
В исследование включено 297 пациентов.
Информация о больном была унифицирована и состояла из четырех основных разделов.
Первый раздел включал в себя демографические данные: идентификационный код пациента, дату включения, дату последнего сбора данных, дату рождения, место жительства, определенный список почечных синдромов для обеспечения данных унификации о каждом пациенте, наличие сопутствующих заболеваний и наследственной патологии.
Второй раздел включал в себя стандартные антропометрические и лабораторные параметры: пол, вес, рост, площадь поверхности тела, индекс массы тела, окружность головы (у детей до 3 лет), остаточный азот мочевины, уровень мочевины, креатинина и кальция сыворотки крови, клиренс креатинина, СКФ, систолическое, диастолическое и среднее артериальное давление, гематокрит и гемоглобин.
В третьем разделе регистрировались лечебные мероприятия, проводимые каждому пациенту.
В четвертом разделе фиксировали причину прекращения наблюдения и дальнейшую судьбу пациентов: потеря связи с пациентом, переезд в другой регион, перевод во взрослую медицинскую сеть, смерть, восстановление функции почек. В течение первых 5 лет регистрации 53 пациента были утеряны из-под наблюдения.
Стадии ХБН были классифицированы с использованием Clinical Practice Guidelines of the National Kidney Foundation’s Kidney Disease Outcomes Quality Initiative(KDOQI guidelines) [6].
Врожденные аномалии почек включали гипоплазию/дисплазию почек и кистозные болезни почек, подтвержденные при биопсии почек. Диагноз обструктивной нефропатии был обоснован при наличии гидронефроза и ассоциированной обструкции мочевыводящих путей. Диагноз гипо- и дисплазии почек, хронической инфекции мочевыводящих путей устанавливался при наличии симптомов инфекции мочевыводящих путей, значительной бактериурии (>105 КОЕ/мл), гипертермии больше 38,5oC и уровне С-реактивного белка больше 20 мг/л. Наличие почечной нефропатии было подтверждено с помощью ультразвукового исследования у 55 детей, экскреторной урографии - у 8 детей, цистоуретрографии – у 9 детей, биопсии почек – у 25 детей.
Статистическая обработка результатов исследования осуществлялась при помощи пакета программ "Statistica 6.0". Оценка распределения количественных признаков осуществлялась на основании критерия Колмогорова-Смирнова, достоверность различий количественных показателей определялась по критерию Манна-Уитни, достоверность качественных показателей по ^2-критерию Пирсона, определялось отношение шансов события в одной группе к шансам события в другой группе – отношение шансов (ОШ) – значение ОШ от 0 до 1 соответствует снижению риска, более 1 – его увеличению, равное 1 означает отсутствие эффекта.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
С целью изучения различий в характеристиках пациентов, выбранной лечебной тактике и исходах лечения, анализ имеющихся данных проведен по двум временным промежуткам: 1993-2000 гг. и 20012015 гг. Все 297 детей хотя бы однажды обращались к врачу в период исследования. Из них 153 пациента были классифицированы как имевшие ХБП стадии 2 или выше. Среди пациентов было 163 мальчика (54,9%) и 134 девочки (45,1%); соотношение составило 1,21. Средний возраст пациентов на момент включения в исследование равнялся 4,4±5,0 лет. При этом, на момент включения в исследование девочки были старше мальчиков (5,1±4,3 года против 3,8±4,7 лет; р=0,014), возрастные отличия были статистически значимыми в момент последней госпитализации/окончания наблюдения (9,5±4,2 лет ср. возраст девочек, против 8,3±4,7 лет ср. возраст мальчиков; р=0,022). Среднее время наблюдения за пациентами составило 4 года с межквартильным интервалом от 1 месяца до 10,6 лет; 94 (31,6%) ребенка наблюдались 10 и более лет.
В таблице 1 представлены стадии ХБП у детей различных возрастных групп, при включении в исследование.
Таблица 1. Распределение пациентов по возрастным группам и стадиям ХБП при включении в исследование
| Возраст, лет | Нет ХПН или стадия 1 | Стадия 2 | Стадия 3 | Стадия 4 | Стадия 5 | Всего | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| n | % | n | % | n | % | n | % | n | % | n | % | |
| 1-4 | 18 | 29,00% | 17 | 27,40% | 20 | 32,30% | 3 | 4,80% | 4 | 6,50% | 62 | 100,00% |
| 5-9 | 37 | 41,60% | 28 | 31,50% | 9 | 10,10% | 3 | 3,40% | 12 | 13,50% | 89 | 100,00% |
| 10-14 | 74 | 59,70% | 23 | 18,50% | 10 | 8,10% | 5 | 4,00% | 12 | 9,70% | 124 | 100,00% |
| 15-18 | 15 | 68,20% | 1 | 4,50% | 0 | 0,00% | 0 | 0,00% | 6 | 27,30% | 22 | 100,00% |
| Итого | 144 | 48,50% | 69 | 23,20% | 39 | 13,10% | 11 | 3,70% | 34 | 11,40% | 297 | 100,00% |
В таблице 2 представлены причины и стадии ХБП у наблюдаемых пациентов. При этом в 28,3% случаев ХБП диагностированы аномалии положения почек (I-, S-, галетообразная, подковообразная почка, удвоение почки, нефроптоз), гипоплазия почки отмечена в 11,1% всех случаев ХБП, в 16,5% случаев выявлен поликистоз почек и в 44,1% случаев - обструктивная уропатия.При включении в исследование у 69 (23,2%) пациентов была 2 стадия ХБП, у 39 (13,1%) - 3 стадия, у 17 (3,7%) - 4 стадия и 34 (11,4%) пациентов имели 5 стадию ХБП. Таким образом, общее число пациентов 2-4 стадий ХБП на момент включения в исследование было в 6,7 раз больше, чем пациентов 5 стадии ХБП. Хотя доля пациентов с ХБП была примерно одинакова для всех возрастных групп, число пациентов с ХБП 2-4 стадии было заметно выше в группе старше 10 лет.
Таблица 2. Причины ХБП у больных, находящихся под наблюдением
| Варианты | Все пациенты | Пациенты с ХБП 2-5 стадии | ||
|---|---|---|---|---|
| n | % | n | % | |
| Всего | 297 | 100,0 | 153 | 100,0 |
| Аномалии положения почек | 84 | 2830,00% | 23 | 1500,00% |
| Аплазия, гипоплазия, дисплазия почек | 33 | 1110,00% | 23 | 1500,00% |
| Поликистоз почек | 49 | 1650,00% | 26 | 1700,00% |
| Обструктивные уропатии | 131 | 4410,00% | 81 | 5300,00% |
В таблице 3 представлены причины ХБП в стадии 2 или выше и распределенные по полу. Мальчики преобладали среди пациентов с врожденными аномалиями почек и мочевыводящих путей (64,4%), в то время как девочки были в большинстве среди пациентов с аномалиями положении почек (24,2%) и гипоплазией почки (21,2%).
Таблица 3. Причины ХБП 2-5 стадий у больных, находящихся под наблюдением, в зависимости от пола
| Диагноз | Мальчики | Девочки | Всего | |||
|---|---|---|---|---|---|---|
| n | % | n | % | n | % | |
| Аномалии положения почек | 7 | 800,00% | 1600,00% | 24,2 | 2300,00% | 15 |
| Аплазия, гипоплазия, дисплазия почек | 9 | 1030,00% | 1400,00% | 21,2 | 2300,00% | 15 |
| Поликистоз почек | 15 | 1720,00% | 11 | 1670,00% | 26 | 1700,00% |
| Обструктивные уропатии | 56 | 6440,00% | 25 | 3790,00% | 81 | 5300,00% |
| Итого | 87 | 100,0 | 66 | 100,0 | 153 | 100,0 |
В таблице 4 представлено распределение больных по возрасту в зависимости от причины ХПБ на момент включения в исследование. Отмечено, что у детей всех возрастов наиболее часто диагностированы различные виды обструктивных уропатий.
Таблица 4. Распределение пациентов по возрасту в зависимости от причины ХПБ
| Диагноз | 1-4 лет | 5-9 лет | 10-14 лет | 15-18 лет | Всего |
|---|---|---|---|---|---|
| Аномалии положения почек, n (%) | 18(21,4) | 20(23,8) | 43(51,2) | 3(3,6) | 84(100) |
| Аплазия, гипоплазия, дисплазия почек, n (%) | 2(6,1) | 12(36,4) | 16(48,5) | 3(9,1) | 33(100) |
| Поликистоз почек, n (%) | 4(8,2) | 10(20,4) | 27(55,1) | 8(16,3) | 49(100) |
| Обструктивные уропатии, n (%) | 38(29,0) | 47(35,9) | 38(29,0) | 8(6,1) | 131(100) |
| Итого | 62(20,9) | 89(30,0) | 124(41,8) | 22( 7,4) | 297(100) |
Почти у каждого четвертого пациента, включенного в исследование (23,6%) выявлены нарушения общего физического здоровья, ассоциированные с почечной недостаточностью.
Измерение артериального давления на этапе включения в исследование было проведено 161 (54,2%) пациенту. Средние значения систолического, диастолического и среднего артериального давления у пациентов при включении их в исследование составили 125,2 ± 17,3 мм рт. ст., 77,2 ± 14,7 мм рт. ст. и 92,9 ± 15,1 мм рт. ст. При включении в исследование 16 (5,4%) пациентов различного возраста и стадии заболевания страдали артериальной гипертензией, и нуждались в приеме антигипертензивных препаратов (ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, диуретики, ингибиторы кальциевых каналов, бета-блокаторы) в течение всего периода наблюдения.
Уровень гемоглобина на этапе включения в исследование был определен у 232 (83,1%) пациентов. Анемия, требующая коррекции препаратами железа и/или эритропоэтином на этом этапе исследования, была выявлена у 53 (22,8%) пациентов. По мере прогрессирования заболевания, доля пациентов с диагностированной анемией увеличивалась, достигая 15,9%, 17,9%, 18,2% и 52,9% при 2, 3, 4 и 5 стадиях, соответственно. Число пациентов с анемией в разных возрастных группах было неравномерным: последняя была выявлена у 18,5%, 21,4%, 21,5% и 45% детей в возрасте до 5, 5-9, 10-14 и 15-18 лет, соответственно. Медиана уровня гемоглобина у всех пациентов составила 125 (межквартильный интервал 113-136) г/л. 14 пациентов, с уровнем гемоглобина ниже 110 г/л, не получали какое-либо лечение, 19 больных получали недостаточное лечение препаратами железа и/или эритропоэтином.
Уровень мочевины в сыворотке крови на этапе включения в исследование был определен у 253 (85,2%) пациентов; средние значения составили 15,1±15,9 ммоль/л (251,5±330 мкмоль/л).
Бактериурия, протеинурия и гематурия были выявлены у 24,8%, 51,2% и 25,6% пациентов, соответственно. Бактериологический анализ мочи выполнен 204 пациентам. У 84 пациентов выявлена инфекция мочевыводящих путей. В таблице 5 представлены выделенные патогенные микроорганизмы. Ведущими патогенами явились грамотрицательные бактерии семейства Enterobacteriacia - Ps. aeruginosa, E. coli, Kl. pneumoniae, составившие 58,4% всех микробных изолятов.
Таблица 5. Патогенные микроорганизмы, выделенные из мочи исследуемых пациентов
| Микроорганизмы | Количество | Частота встречаемости, % |
|---|---|---|
| Ps. aerugenosas | 22 | 26,2 |
| Escherichia coli | 15 | 17,9 |
| Klebsiella pneumonia | 12 | 14,3 |
| Staphylococcus aureus | 11 | 13,1 |
| Proteus vulgaris | 10 | 11,9 |
| Streptococcus epidermalis&haemolyticus | 10 | 11,9 |
| Прочие (Acinetobacter, Enterobacter, Chlamydia) | 4 | 4,8 |
За время наблюдения оперативному лечению было подвергнуто 60 (20,2%) детей: 24 (8,1%) пациентам проведены органосохраняющие операции (уретерокутанеостомия, нефростомия, пластика лоханочно-мочеточникового сегмента, геминефруретерэктомия) и 36 (12,1%) пациентам проведена моно- и билатеральная нефрэктомия. Среди пациентов, перенесших оперативное лечение, 10 (%) нуждались в проведении заместительной почечной терапии, летальных исходов в данной группе больных отмечено не было (таблица 6).
Таблица 6. Распределение пациентов в зависимости от вида оперативного вмешательства
| Показатель | Органосохраняющие операции | Органоуносящие операции |
|---|---|---|
| n | 24 | 36 |
| Возраст на момент оперативного лечения, лет | 5,3±3,3 | 9,1 ±4,5 |
| Пол мужской | 19 (79,2%) | 23 (63,9%) |
| Соотношение полов м/ж | 01:03,8 | 01:01,8 |
| СКФ при включении в исследование, мл/мин/1,73 м2 | 74,9±30,3 | 93,2±53,4 |
| СКФ на момент оперативного лечения, мл/мин/1,73 м2 | 63,9±26,3 | 84,0±56,1 |
| Окончательные диагнозы | ||
| Аномалии положения почек | 200,00% | 2 |
| Аплазия, гипоплазия, дисплазия почек | 1 | 2 |
| Поликистоз почек | 0,00% | 2 |
| Обструктивные уропатии | 2100,00% | 30 |
После 3, 4 и 5 лет наблюдения у 34 (12,1%) из 279 детей, получавших консервативную терапию на этапе включения в исследование, развилась терминальная ХБП. Из 158 пациентов с 1 стадией ХПН только у 6 (3,8%) в дальнейшем развилась терминальная ХБП, в то время как при 3 стадии ХПН терминальная ХБП развилась у 15 (35,7%) из 42, при 4 стадии - у 2 (28,6%) из 7 пациентов. Время прогрессирования ХБП от стадий 1, 2, 3 и 4 к терминальной ХПН составило в среднем 17,5 месяцев, со стандартным отклонением 12,7 месяцев, и разбросом от 2,1 до 57,8 месяцев.
В таблице 7 представлены результаты статистического анализа прогрессирования ХБП.
Таблица 7. Анализ прогрессирования ХБП 1-4 стадий до терминальной ХБП
| Показатель | n1/n | Отношение шансов (ОШ) | 95% доверительный интервал | Р |
|---|---|---|---|---|
| Пол | ||||
| Мужской | 20/154 | 1 | - | 1 |
| Женский | 14/125 | 0,86 | 0,45-1,64 | 0,651 |
| Возраст включения в исследование (лет) | ||||
| 1-4 | 5/59 | 1,00 | - | 100,00% |
| 5-9 | 13/85 | 1,80 | 0,68-4,79 | 23,60% |
| 10-14 | 16/119 | 1,59 | 0,61-4,12 | 0,343 |
| 15-18 | 0/16 | 0,32 | 0,02-5,52 | 0,443 |
| Стадия и ХБП | ||||
| 1 | 6/158 | 1 | - | 100,00% |
| 2 | 11/72 | 4,02 | 1,55-10,4 | 0,004 |
| 3 | 15/42 | 9,4 | 3,89-22,7 | <0,001 |
| 4 | 2/7 | 7,52 | 1,84-30,8 | 0,005 |
| Диагноз | ||||
| Аномалии положения почек 1/84 | 1 | - | 1 | |
| Аплазия, гипоплазия, почек | 7/25 | 23,5 | 3,04-182 | 0,002 |
| Поликистоз почек | 5/45 | 9,33 | 1,12-77,5 | 0,038 |
| Обструктивные уропатии | 21/125 | 14,1 | 1,93-103 | 0,009 |
| Оперативное лечение | ||||
| Нет | 21/223 | 1 | - | 1 |
| Да | 13/56 | 2 | 1,06-3,78 | 0,033 |
| Вид операции | ||||
| Органосохраняющая | 7/23 | 1 | - | 1 |
| Органоуносящая | 6/33 | 0,6 | 0,23-1,54 | 0,289 |
| Пиелонефрит | ||||
| Нет | 15/204 | 1 | - | 1 |
| Да | 19/75 | 3,44 | 1,85-6,42 | <0,001 |
| Обострения пиелонефрита | ||||
| Нет | 9/191 | 1 | - | 1 |
| Да | 25/88 | 6,03 | 2,94-12,4 | <0,001 |
| Протеинурия | ||||
| Нет | 33/247 | 1 | - | 1 |
| Да | 1/32 | 0,23 | 0,03-1,65 | 0,145 |
| Бактериурия | ||||
| Нет | 26/246 | 1 | - | 1 |
| Да | 8/33 | 2,29 | 1,13-4,63 | 0,021 |
| Гематурия | ||||
| Нет | 30/258 | 1 | - | 1 |
| Да | 4/21 | 1,64 | 0,64-4,21 | 0,305 |
| Лейкоцитурия | ||||
| Нет | 19/179 | 1 | - | 1 |
| Да | 15/100 | 1,41 | 0,75-2,65 | 0,283 |
| Артериальная гипертензия | ||||
| Нет | 26/263 | 1 | - | 1 |
| Да | 8/16 | 4,4 | 2,39-8,09 | <0,001 |
| Сопутствующие заболевания/состояния: гипертензия + анемия | ||||
| Нет | 19/229 | 1 | - | 1 |
| Да | 15/50 | 3,61 | 1,98-6,61 | <0,001 |
| Дата включения в исследование | ||||
| 1993-2000 гг. | 30/183 | 1 | - | 1 |
| 2001-2015 гг. | 4/96 | 0,25 | 0,09-0,68 | 0,007 |
Как видно из таблицы, повышенный риск прогрессирования ХБП у пациентов отмечен при наличии гипоплазии почек, сопровождающейся обострениями пиелонефрита, бактериурией, снижением клиренса креатинина и уровня гемоглобина, более высоким артериальным давлением, чем у пациентов со стабильным течением заболевания.
Риск прогрессирования ХБП среди пациентов, госпитализированных в 1993-2000 гг., был статистически значимо выше в сравнении с пациентами 2001-2015 гг. (отношение шансов [ОШ]=0,25; р=0,007).
Основным показателем, наиболее ассоциированным с прогрессированием ХПН вплоть до терминальной, была низкая скорость клубочковой фильтрации, выявленная еще на этапе включении в исследование/первичной госпитализации (ОШ=9,40; р<0,001). При многофакторном логистическом регрессионном анализе только скорость клубочковой фильтрации, определяемая на этапе включении в исследование/первичной госпитализации, была независимым предиктором прогрессирования ХБП.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, все пороки развития почек являлись высокозначимыми и достоверными предикторами прогрессирования хронической болезни почек. Фактором, значительно сокращающим развитие ХПН (практически в два раза), являлось своевременное проведение оперативного вмешательства независимо от его вида.
Лечение, начатое в 1 стадии ХБП, в дальнейшем уменьшало вероятность прогрессирования ХБП и стабилизацию состояния.
Важное значение имело и адекватное консервативное лечение, направленное на профилактику рецидивов пиелонефрита, устранение бактериурии, коррекцию артериального давления и анемии.
Внедрение в клиническую практику вышеописанных принципов лечения ХБП при обструктивных уропатиях позволило достоверно (р=0,007) в четыре раза (ОШ -0,25) уменьшить вероятность прогрессирования ХБП у детей, находящихся на лечении по поводу пороков развития почек после 2000 года.
ЛИТЕРАТУРА
1. Детская нефрология: Руководство для врачей. [Под ред. М.С. Игнатовой]. - 3-е изд., перераб. и доп. М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2011. -696 с.
2. Игнатова М.С., Лебеденкова М.В., Длин В.В., Турпинко О.Ю. Хронические болезни почек в детском возрасте. Нефрология и диализ 2009; 11(4): 315-320.
3. Маковецкая Г.А., Терехин С.С., Данилова З.Б. Г.А. Базранова Ю.Ю.,. Баринов И.В. Междисциплинарный подход к ведению детей с обструктивными уропатиями как основа профилактики прогрессирования хронической болезни почек. Клиническая нефрология 2011; (4):55-59
4. Молчанова Е.А., Валов А.Л. Результаты формирования регистра хронической почечной недостаточности у детей в 2000 - 2002 гг. Нефрология и диализ. 2004; 6(3):221-226.
5. Hogg R.J., Furth S., Lemeley K.V., Portman R., Schwartz G. J., Coresh J. et al. National Kidney Foundation's Kidney Disease Outcomes Quality Initiative clinical practice guidelines for chronic kidney disease in children and' adolescents: evaluation, classification and stratifaction. Pediatrics. 2003; 111(6):1416-1421. DOI: 10.1542/peds. 111.6.1416
6. KDIGO 2012 clinical practice guideline for the evaluation and management of chronic kidney disease. Kidnei International supll. 2013;(1):163p. DOI:10.1038/kisup.2012.
