Применение комбинированных растительных мочегонных препаратов при уролитиазе

Внедрение в практическую урологию современных высокотехнологичных неинвазивных и малоинвазивных способов лечения мочекаменной болезни (МКБ) не снизило актуальности проблемы уролитиаза. Заболеваемость МКБ продолжает расти, а частота рецидивов остается высокой [1-3]. Причина этого заключается в том, что факторы камнеобразования сохраняются, а метафилактика не позволяет полностью предупредить рецидивы. Поэтому, выставляя диагноз «уролитиаз» (УЛ), мы всегда помним, что в подавляющем большинстве случаев заболевание остается на всю жизнь и проблема предупреждения повторного камнеобразования становится ведущей для этого пациента.

Не следует забывать и о еще большей когорте пациентов, у которых нет камней, но уже наблюдается кристаллурия и часты приступы почечной колики. Их число в 2 -10 раз и более превышает число больных с камнями [4-7]. Это больные с преуролитиазом (ПУЛ). Состояние основных биохимических факторов мочи (кальций – Ca, магний – Mg, неорганический фосфор – P, оксалат – Ох, pH мочи) и диуреза у пациентов с кальций оксалатным (СаОх) УЛ и ПУЛ не имеют различия. Но при УЛ экскреция мочевой кислоты (Ur) повышена в 4 раза, а экскреция цитратов (Cit) снижена в 1,5 раза по сравнению аналогичной экскреции при ПУЛ (р< 0,05) [8-11]. Следовательно, изменения сатурации Ur и Cit следует считать наиболее существенными факторами перехода из состояния ПУЛ в УЛ при СаОх типе литогенеза. Возможно, акцентирование внимания на коррекции этих факторов будет способствовать повышению эффективности первичной профилактики.

Изучение функции почек у пациентов с УЛ и ПУЛ показали выраженность водосберегающей функции, что проявляется повышением уровня канальцевой реабсорбции и снижением клубочковой фильтрации [12]. Последующий анализ показал, что в регионах с резко континентальным, сухим климатом, с длительными сезонами повышенной инсоляции, выполнение только консервативных мероприятий, таких как усиление питьевого режима, оказывается недостаточным. Необходимо дополнительно стимулировать диурез. Наиболее приемлемыми средствами для длительного использования, учитывая доступность и простоту применения, являются растительные диуретики. Фитопрепараты популярны среди врачей и пациентов. Большинство рецептов взято из народной медицины, имеющей многовековую историю. Особенностью фитолечения почечного литиаза является необходимость проведения длительных циклов [12, 13]. Для многих синтетических препаратов это невозможно в связи с усиливающимся проявлением их побочных эффектов при удлинении курсов лечения [14]. Хотя препараты из растений так же имеют нежелательные эффекты, выраженность их проявлений гораздо меньше и в связи с этим. по нашему мнению, фитотерапия при уролитиазе предпочтительна. Широко представлены на фармацевтическом рынке комплексные растительные препараты, которые применяются для профилактики и метафилактики УЛ и способствуют отхождению солей. Предыдущими исследованиями, проведенными в нашей клинике, подтверждена способность растительных препаратов, оказывать влияние на мочевые факторы камнеобразования [12, 13, 15-19]. Проводя анализ механизмов действия простых фитонастоев, мы обнаружили отсутствие зависимости между снижением активности литогенеза (оцененной по степени кристаллурии) и силой мочегонного эффекта настоя [17]. Это послужило поводом для проведения углубленного исследования, цель которого оценка диуретических и антилитогенных способностей официнальных фитопрепаратов у больных с кальциевым уролитиазом.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Проведен ретроспективный анализ результатов лечения 104 больных неосложненным кальциевым уролитиазом и кальциевым преуролитиазом. Пациенты находились под наблюдением в поликлиническом отделении клиники в период с января 1995 по октябрь 2012 года.

Препараты. Исследованы комбинированные растительные препараты, представленные на местном рынке и зарегистрированные как лекарственные средства для лечения уролитиаза.

Схема исследования. Продолжительность лечения (прием фитопрепарата) – 8 недель. Обследование пациентов проводили до начала лечения (baseline) и на 3-5, 7-10, 20-21, 30 и 60 сутки лечения. Дозировки препаратов и число пациентов в группах представлены в таблице 1.

Пациенты. 104 пациента были разделены на 4 группы согласно принимаемому препарату. Средний возраст составил 41.9± 15.2 лет (16 min – 66 max). Из них 59 (56.7%) мужчины и 45 (43.3%) женщины.

Критерии включения. Неосложненный кальциевый уролитиаз (категорий факторов образования камней So, Sres, Rmo, Rmres) и кальциевый преуролитиаз. Критерии исключения: некальциевый и осложненный уролитиаз, некальциевый преуролитиаз, наличие инфекции путей (ИМП), прием не рекомендованных препаратов способных влиять на диурез и факторы литогенеза. Из 104 пациентов 56 (53.8%) были с уролитиазом и 48 (46.2%) с преуролитиазом. Продолжительность заболевания в среднем составила 6,5±5,7 лет.

Критерий оценки. Существует большое разнообразие индексов оценки и компьютерных программ моделирования процессов литогенеза в мочевых путях. Но в связи с большой трудоемкостью и затратностью, данные методы оценки применяются в основном при научных изысканиях или оценки эффективности препаратов при клинических апробациях. Для регулярной индивидуальной оценки состояния пациентов они не исключаются. Индекс ионной активности (ИИА) кальций оксалатного соединения (AP[CaOx] index), предложеный в Рекомендациях EAU, мы выбрали в качестве основного критерия оценки эффективности препаратов приема фитопрепарата. Расчет индекса проводили по формуле:

где: Ca, Mg, Ox, и Cit выражены в ммоль/24часа, объем суточной мочи (V) выражен в литрах.

Таблица 1. Исследованные препараты

Таблица 2. Изменение диуреза (по срокам и величине) приприеме различных препаратов

Содержание кальция в моче (ммоль/л), магния (ммоль/л), оксалата (ммоль/л) и цитрата (мкмоль/л) определяли на аппарате Humalyzer 2000 (Human GmbH, Germany) с использованием реактивов компании Human GmbH (Германия). По литературным данным при AP[CaOx] менее 1,6 – риск камнеобразования низкий, при индексе равном 2,8 и более – высокий риск [9, 19, 20]. Максимальные уровни индекса AP[CaOx] наблюдаются в утренние (6-9) и вечерние (19-21) часы [3].

РЕЗУЛЬТАТЫ

Нами проведен анализ результатов амбулаторного лечения пациентов с неосложненными формами кальциевого уролитиаза и кальциевого преуролитиаза. Для однородности групп отобрали данные лиц проживающих в городе, в приблизительно одинаковых условиях. До начала лечения все пациенты получали устные и письменные рекомендапо соблюдению режима дня, питания, приема препаратов и ведению дневников диуреза, а так же срокам обращения для осмотра и обследования.

Выбранные растительные комбинированные препараты отличались как по форме выпуска – таблетки (цистон), паста (фитолизин), капли (канефрон Н, цистиум солидаго), так же по компонентному (входящие в состав препарата растения) и соответственно химическому составу (содержание биоорганических веществ в растениях). Они оказали различное диуретическое действие (табл. 2). Наибольшей мочегонной силой обладал цистон. Затем в порядке убывания расположились – фитолизин, цистиум солидаго и канефрон Н. Диуретический эффект цистона, как и у канефрона проявился (р< 0,05). Несколько позже – на 7-10 сутки достоверное увеличение диуреза продемонстрировали фитолизин и цистиум солидаго. Максимальный диурез в группах так же был различен как по величине, так и по сроку его достижения. То есть исследованные препараты отличаются по силе диуретического эффекта и по срокам его достижения (таб. 2 и рисунки 14).

Рис. 1. Изменения диуреза и АР[СаОх] в группе больных, принимавщих Цистон

Рис. 2. Изменения диуреза и АР[СаОх] в группе больных, принимавщих Цистиум солидаго

Рис. 3. Изменения диуреза и АР[СаОх] в группе больных, принимавщих Канефрон Н

Рис. 4. Изменения диуреза и АР[СаОх] в группе больных, принимавщих Фитолизин

Рис. 5. Изменения экскреции Са

Рис. 6. Изменения экскреции магния

Рис. 7. Изменения экскреции Ох

Рис. 8. Изменения экскреции Cit

Расчет индекса ионной активности больных, принимавших СаОх соединения предоставляет информацию об индивидуальном риске камнеобразования еще до наступления суперсатурации и появления кристаллурии. Но данная методика оценки не применима для рутинной оценки состояния пациентов в связи с расходностью и трудоемкостью. Однако расчет и анализ подобных показателей состояния литогенеза клинической оценке препаратов, позволяет разработать критерии для целенаправленного и эффективного использования медикаментов в повседневной практике лечения больных с уролитиазом.

В группе больных, принимавших цистон снижение ИИА было наибольшим по сравнению с другими группами (табл. 3). Максимально этот показатель при фитотерапии цистоном снизился на 67,4% от исходного уровня на 60 сутки приема. Следующим по способности снижать ИИА оказались цистиум солидаго и канефрон. Фитолизин хотя и обладает большей диуретической способностью, чем цистиум солидаго и канефрон, но его способность изменять ИИА оказалась слабее. Так же следует отметить, что в группах пациентов получавших цистон и канефрон исходный уровень ИИА был значительно выше, чем в группах фитолизина и цистиум солидаго.

Достоверное снижение ИИА начинает наблюдаться после 20-х суток фитотерапии цистоном, цистиумом солидаго и канефроном Н. У фитолизина этот эффект становится достоверным с 30-х суток. Снижение ИИА стабилизируется параллельно динамике диуреза и продолжается вплоть до последнего дня фитотерапии (рис. 14).

С целью определения причин столь разнообразного изменения ИИА в группах была произведена калькуляция динамики основных параметров формулы – Са, Mg, Ox и Cit (в процентах к исходному уровню, рис 5-8).

Оказалось, что цистон, цистиум солидаго и канефрон снижают суточную экскрецию кальция (рис. 5). В группе больных, принимавших фитолизин кальциурия уменьшалась недостоверно, и только снижение концентрации было выраженным. Разница с исходным уровнем становится достоверной у больных, при приеме цистона, цистиума солидаго – на 7-10 сутки, канефрона Н – на 3-5 сутки.

Экскреция магния увеличилась в группе пациентов, принимавших канефрон Н. В остальных группах, была незначительная тенденция роста, приобретающая достоверный характер только во втором месяце фитотерапии (рис. 6). Разница с исходным уровнем становится достоверной у больных, принимавших цистон – на 30 сутки, цистиум солидаго – на 60 сутки, канефрон Н – на 7-10 сутки. Меньше всего выраженность так же оказалась при назначении фитолизина.

Оксалурию уменьшали выраженно цистон и канефрон Н, меньше – снижал цистиум солидаго и слабее всех фитолизин (рис. 7). Причем наиболее стабильное и выраженное снижение во все сроки фитотерапии имеет цистон.

Разница с исходным уровнем становится достоверной у больных, принимавших цистона и у канефрона Н – на 20-21 сутки, у цистиум солидаго – на 30 сутки.

Увеличение экскреции цитрата отмечено у больных, принимавших цистиум солидаго и несколько слабее цистон. Фитолизин и канефрон Н достоверного изменения в суточную экскрецию этого защитного фактора мочи не внесли (рис. 8). Разница с исходным уровнем становится больных, принимавших цистон – на 30 сутки, цистиум солидаго – на 2021 сутки.

ОБСУЖДЕНИЕ

Три из четырех исследованных комбинированных растительных мочегонных средств, согласно существующей классификации, обладают умеренным диуретическим действием (цистиум солидаго, фитолизин и канефрон-Н увеличивают диурез на 25-50%). Только цистон оказался сильным диуретиком и увеличил диурез более чем на 50% от исходного уровня. Сроки наступления максимального диуреза так же имеют различие, как и средняя величина диуреза. В данном случае мы можем предположить связь различий диуреза с составом, формой выпуска препарата или каким-либо другим фактором. Но скорее всего это результат отличия компонентного состава, входящего в состав каждого растительного препарата, и в соответствии с этим химический состав отличается по содержанию в них биоорганических веществ из растений.

Изученные препараты способны влиять на активность камнеобразования. Это подтверждается снижением индекса АР[СаОх]. Именно здесь мы наблюдали любопытные факты. Как и ожидалось, больше всего способность снижать ИИА обнаружил цистон (на 39,7%), хотя при его назначении и наблюдается снижение рН мочи [15]. Препараты с меньшей диуретической способностью (цистиум солидаго и канефрон Н) оказались способны больше снижать индекс АР[СаОх], чем превосходящий их по мочегонной силе фитолизин. Следующий факт – это срок наступления достоверного различия ИИА по сравнению с исходной величиной. В подавляющем числе наблюдений это происходило в период после 20-х суток фитотерапии, в то время как диурез достигает достоверного различия по сравнению с исходным уровнем в более ранние сроки (с 3-х по 10-е сутки фитотерапии). То есть предположение, что только за счет диуретического действия растительных препаратов происходит разведение мочи (снижение концентрации промоутеров) и в результате этого предотвращается камнеобразование – не оправдано. Растительные препараты обладают более сложным действием.

Если обратить внимание на характер кривых ИИА и диуреза на рисунках 1-4, можно отметить, что ИИА снижается в некоторых группах соответственно изменениям диуреза. Корреляционный анализ между величиной диуреза и изменениями индекса ионной активности в аналогичные сроки обнаружил сильную отрицательную связь между этими показателями (r= -0.8, p< 0,05). То есть все же сила диуретического действия является немаловажной для профилактики литогенеза (имеет больший удельный вес среди других факторов мочевого литогенеза). Так же было отмечено, что стойкое снижение ИИА достигается к моменту стабилизации диуреза в период с 30 по 60 сутки фитотерапии. В свою очередь это подчеркивает необходимость продолжительных курсов приема фитопрепаратов, что так же считается одним из требований к метафилактике уролитиаза.

Углубленный анализ причин столь разнообразных изменений ИИА по динамике компонентов формулы обнаружил ряд различий. Препараты оказывают влияние не только на концентрацию, но и суточную экскрецию Са, Mg, Ox и Cit. По выраженности гипокальциурического действия препараты расположились в следующем порядке: цистон –> канефрон Н –> цистиум солидаго –> фитолизин (рис. 5). Усиливают экскрецию магния канефрон Н –> цистиум солидаго –> цистон –> фитолизин (рис. 6). По гипооксалурическому действию: цистон –> канефрон Н –> цистиум солидаго –> фитолизин (рис. 7). На экскрецию цитратов влияют препараты цистиум солидаго –> цистон –> фитолизин –> канефрон Н (рис. 8). Сроки достижения достоверных изменений этих параметров соответствуют периодам достоверного снижения ИИА. Каждый препарат имеет свой характерный спектр эффектов на биохимический состав мочи. К сожалению, менее богатым в этом отношении оказался фитолизин, что возможно является причиной наименее выраженного снижения ИИА в сравнении с другими препаратами.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, выбранные растительные комбинированные препараты обладают различной диуретической силой. Цистон увеличивает диурез в среднем в течение 2-х месячного курса фитотерапии на 59,9% от исходной величины, фитолизин – на 42,4%, цистиум солидаго – на 32,95%, канефрон Н – на 28,4%. Так же изученные препараты обладают способностью изменять активности литогенеза. Так цистон снизил ИИА в среднем на 46,9%, цистиум солидаго – на 39,5%, канефрон Н – на 38,4% и фитолизин – на 28,1%. Изменения ИИА начинают приобретать достоверный характер в период с 20-х суток до 30-х суток фитотерапии. А максимума эти изменения достигают к 60 суткам. В связи с этим можно рекомендовать, чтобы длительность курса была не менее 2-х месяцев, что соответствует условиям метафилактики уролитиаза.

Хотя обнаруженные изменения в активности процессов мочевого литогенеза обладают сильной корреляционной связью с их диуретической способностью, но эта зависимость не является абсолютной. Она зависит и от индивидуальных способностей комплексных фитопрепаратов экскрецию мочевых факторов литогенеза. В частности: цистон и канефрон Н уменьшают экскрецию кальция и оксалата, увеличивают экскрецию цитрата, цистиум солидаго – увеличивает экскрецию магния и цитрата. Обнаруженные способности препаратов следует принимать к сведению при выборе компоненмероприятий, и особенно при предполагаемом совместном назначении препаратов.

ЛИТЕРАТУРА

1. Straub M., Strohmaier W. L., Berg W. Diagnosis and metaphylaxis of stone disease. Consensus concept of the National Working Committee on Stone Disease for the Upcoming German Urolithiasis Guideline.// World J Urol. 2005. Vol.23.№ 5. p. 309–323.

2. Hesse A., Tiselius HG., Siener R., Hoppe B. Urinary Stones. Diagnosis, treatment, and Prevention of Recurrence 3rd revised and enlarged edition. 2009. 232 p.

3. Talati JJ., Tiselius HG., Albala DM., YE Z. Urolithiasis. Basic Science and Clinical Practice. Springer London, 2012.

4. Рахмонов ДК. Эпидемиология и первичная профилактика уролитиаза в Самаркандском регионе: Автореф.дис..канд. мед. наук. Ташкент, 1999. 20 с.

5. Тарасенко БВ. Патогенетическое обоснование дифференцированного лечения больных нефролитиазом и метафилактика рецидивов камнеобразования: Автореф. дисс...д-ра мед. наук. Ташкент, 1992. 37с.

6. Юлдашев Ф. Заболеваемость мочекаменной болезнью в Узбекистане и пути ее снижения: Автореф. дисс...д-ра мед. наук. Ташкент, 1998, 35 с.

7. Нуруллаев РБ. 2005. Эпидемиологические аспекты, лечение и профилактика наиболее значимых урологических заболеваний: Автореф. дисс...д-ра мед. наук. Ташкент, 2005. 38 с.

8. Gaybullaev AA., Kariev SS., Min AV. Metabolic evaluation of patients with CaOx Urolithiasis and Preurolithiasis. Urolithiasis // 10th European Symposium on Urolithiasis, 2003, p.85.

9. Кариев С.С., Турсунов Б.Ш., Машарипов Ф.С.Сравнительная характеристика факторов риска камнеобразования у больных с идиопатическим кальциевым уролитиазом // Сб.: Совр. Теоретическая и клиническая медицина. Алматы, 2003. с. 260-262

10. Гайбуллаев А.А., Кариев С.С., Турсунов Б.Ш. Состояние мочевых факторов литогенеза при идиопатическом кальциевом уролитиазе // Центрально-Азиатский медицинский журнал 2007. Том XIII, приложение 2. C. 31-32

11. Gaybullaev AA, Kariev SS, Tursunov BSh. Metabolic evaluation the patients with the ICUL. J Urol Res. 2008. Vol. 36, №3-4. P. 217

12. Кариев С.С. Воздействие лекарственных растений диуретического действия (кукурузных рыльцев, эрвы шерсистой, янтака ложного, зверобоя пронзенного) на компоненты камнеобразования при оксалатном нефролитиазе: Автореф.дис..канд. мед. наук. Ташкент, 1999. 18 с.

13. Кариев С.С. Выбор продолжительности курсов фитотерапии оксалатного уролитиаза. Вестник Южно-Казахстанской медицинской академии 2008. №3 (40), С 50-56.

14. Türk, C, Knoll T, Petrik A, Sarica K, Straub M, Seitz C. 2011. EAU Guidelines on urolithiasis. European Association of Urology: 1-104.

15. Мин А.В. Влияние настоев некоторых лекарственных растений и фитопрепаратов на мочевые факторы риска при оксалатном уролитиазе: Автореф.дис..канд. мед. наук. Ташкент, 2002, 21 с.

16. Gaybullaev AA., Kariev SS.,Tursunov BSh. The Possibility to Contribute on Diuresis and Calciuria in Idiopathic Calcium Urolithiasis J Endourology, 2005, Vol.19, Sup.1, P. 156

17. Gaybullaev AA., Kariev SS., Tursunov BSh. The features of medicinal plants' choice in the management of urolithiasis. // Euro Urol Suppl 2011. Vol. 10, №9. P. 504-505

18. Gaybullaev AA., Kariev SS., Tursunov BSh. The long-term treatment of the calcium urolithiasis with “Canephron N”. // Euro Urol Suppl. 2011. Vol. 10. №9. P 506.

19. Gaybullaev AA., Kariev SS. Effects of the herbal combination Canephron N on urinary risk factors of idiopathic calcium urolithiasis in an open study. Zeitschri fur Phytotherapie 2012. Vol 33. p. 2-6.