В последние десятилетия эффективность лечения онкологических больных по показателям длительной выживаемости и продолжительности жизни изменяется незначительно. Поэтому все чаще высказывается предположение о том, что традиционные методы лечения приблизились к пределу своих возможностей [1, 2].
Продолжительность жизни онкологического больного, в конечном счете, определяется фактической скоростью роста новообразования, поскольку смерть наступает тогда, когда опухоль достигает «критического», несовместимого с жизнью объема. Фактическая скорость роста опухоли (ФСРО), в свою очередь, зависит от продолжительности клеточного цикла, активности пролиферации и уровня клеточных потерь. Наиболее употребительной характеристикой скорости роста новообразования является время удвоения его объема.
Принято считать, что темпы роста опухоли, прежде всего, определяются активностью пролиферации злокачественных клеток. Однако некоторые исследования показали, что между этими параметрами значимой корреляции не обнаруживается [3, 4].
Клеточные потери в опухоли – совокупность всех опухолевых клеток, погибших под воздействием различных причин, в т.ч. апоптоза, лекарственного или физического воздействия и т.д. Количественной характеристикой данного понятия является показатель, называемый «фактором клеточных потерь» (ФКП). Прямых способов определения этого показателя не существует. ФКП может быть вычислен в тех случаях, когда имеется возможность сопоставить значения ФСРО и показатели пролиферативной активности новообразования (митотический индекс, Ki-67 и др.). Оценка значений ФКП проведена в относительно немногочисленных работах (табл. 1), при этом, независимо от локализации опухоли, уровень клеточных потерь по данным авторов колебался от 89 до 99,9% [3-7]. Таким образом, ФСРО определяется, прежде всего, уровнем клеточных потерь, и небольшие изменения ФКП принципиально меняют скорость роста новообразования [5].
Таблица 1. Значения ФКП при различных злокачественных опухолях
| Автор | Локализация онкологического процесса | Число наблюдений | ФКП, % |
|---|---|---|---|
| Жаринов Г.М., Гущин В.А., 1989 [3] | Шейка матки | 61 | 98,2±0,2 |
| Моисеенко В.M. и соавт., 1991 [4] | Молочная железа | 12 | 95,5 |
| Жаринов Г.М. и соавт., 2009 [5] | Шейка матки | 483 | 97,2±0,002 |
| Refsum SB, Berdal P, 1967 [6] | Ротоглотка | 61 | 96 |
| Терентьев И.Г. и соавт., 2011 [7] | Молочная железа | 17 | 89,3-99,9 |
Рак предстательной железы (РПЖ) занимает второе место среди злокачественных новообразований у мужчин. В последние годы отмечается быстрый рост заболеваемости РПЖ, в России в 2000 году состояло на учете у онкологов 37 442 больных РПЖ, а в 2010 году – 107 942 пациента, прирост составил 155% [8].
Основными методами лечения больных РПЖ являются хирургический, лучевой и лекарственный. Каждый из перечисленных методов достиг впечатляющих результатов, однако в последние десятилетия темпы прироста эффективности лечения по показателям длительной выживаемости больных существенно замедлились. Почти 100% пятилетняя выживаемость больных локализованным РПЖ после хирургического лечения объясняется не только совершенствованием технических возможностей, но и тем, что существенная часть этих пациентов, возможно, не нуждалась в лечении, имея латентную, индолентную форму РПЖ [9, 10].
Есть основания полагать, что РПЖ представляет собой удобную модель для кинетических исследований, связанных с оценкой ФСРО, поскольку динамика концентрации простатического специфического антигена (ПСА) у больных РПЖ в значительной мере отражает кинетику опухоли [11-13]. Параметры пролиферативной активности клеток РПЖ изучены, однако сопоставление этих показателей с кинетикой ПСА до сих пор не было выполнено [14]. Между тем, такое сопоставление позволило бы впервые оценить значение ФКП при РПЖ и получить представление о том, каковы соотношения пролиферации и клеточных потерь у этой категории больных.
Цель – определение фактора клеточных потерь у больных РПЖ путем сопоставления значений фактической скорости роста опухоли и ее пролиферативной активности.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В исследование были включены 63 пациента с морфологически подтвержденным диагнозом РПЖ, которые проходили лечение в ФГБУ "Российский научный центр радиологии и хирургических технологий" Министерства здравоохранения Российской Федерации (РНЦРХТ) в период с 1994 по 2015 гг.
Были отобраны биопсийные образцы опухоли 63 больных РПЖ из архива отделения патологической анатомии РНЦРХТ, полученные до начала специфического лечения, и прошедшие обычную гистологическую обработку. Каждый включенный в исследование образец был проанализирован на уровень экспрессии и Ki-67 в аденокарциноме предстательной железы. Процедура по подсчету уровня экспрессии Ki-67 осуществлялась согласно технологии и требованиям в спецификации, прилагающейся к маркеру Ki-67.
Необходимым критерием включения пациентов в исследование также являлось наличие двух и более измерений уровня ПСА, выполненных до начала любого противоопухолевого лечения. На основе имеющихся данных о кинетике ПСА в выбранной группе пациентов было определено исходное время удвоения ПСА (ВУПСА). Расчет ВУПСА проводили в соответствии с принятыми рекомендациями Memorial Sloan-Kettering Cancer Center по формуле ВУПСА = ln2(t2t1)/{ln[ПСАt2] – ln[ПСАt1]},где t1 и t2 – два последовательных момента времени, в которые определялись показатели ПСА [15].
Расчет ФКП осуществляли по формуле ((1-1*Log(2)/Log(1+[Ki-67,%]/ 100)/[ВУПСА])*100;1) [5].
Полученные значения фактической скорости роста опухоли и ее пролиферативной активности сопоставляли с параметрами, характеризующими состояние опухоли (распространенность, степень дифференцировки по шкале Глисона, исходный уровень ПСА).
Для статистического анализа использовали программный комплекс Statictica, v.7 (StatSo?, Inc., 2002). Для характеристики интервальных переменных, имеющих нормальное распределение, использовали среднее значение (M) и стандартное отклонение (s), для характеристики порядковых и интервальных переменных, не подчиняющихся нормальному распределению, – медиану (Me) и межквартильный размах. Для оценки различий групп с нормальным распределением признака использовали t-критерия Стьюдента. Для оценки различий между независимыми выборками применяли дисперсионный анализ Краскела-Уоллиса и медианный тест. Критерием статистической достоверности получаемых выводов считали уровень значимости p<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Значения пролиферативного индекса Ki-67, определенные у 63 вошедших в исследование больных, колебались от 2,8% до 94,5%, медиана составила 19,4% (межквартильный размах 10,5-51,2%).
В этой же группе пациентов было установлено исходное ВУПСА. Значения ВУПСА колебались от 0,27 до 87,07 мес., медиана составила 3,87 мес. (межквартильный размах 0,87-30,00 мес.).
Среднее значение ФКП в исследуемой группе составило 89,8±6,4% (минимум– 53,7%,максимум– 99,9%).
Результаты сопоставления исследуемых показателей и характеристик опухолевого процесса представлены в таблицах 2-4.
Таблица 2. Значения фактической скорости роста опухоли и ее пролиферативной активности с учетом распространенности опухолевого процесса
| Распространенность опухоли | n (%) | Ме ВУПСА, мес. | р* | Ме Ki-67, % | р* | М±s ФКП, % | р** |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Локализованная | 14 (22,2) | 29,83 | 1*10-5 | 20,53 | >0,05 | 99,16±0,78 | 1*10 М -8 |
| Местно распространенная | 15 (23,8) | 25,00 | 18,12 | 94,82±7,61 | |||
| Генерализованная | 34 (54,0) | 1,12 | 23,76 | 83,73±9,62 |
* Дисперсионный анализ Краскела-Уоллиса и медианный тест, ** t критерий Стьюдента
Таблица 3. Значения фактической скорости роста опухоли и ее пролиферативной активности с учетом исходной концентрации ПСА
| Исходный ПСА, нг/мл | n (%) | Ме ВУПСА, мес. | р* | Ме Ki-67, % | р* | М±s ФКП, % | р** |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| ≤10,0 | 12 (19,0) | 31,50 | 0,0002 | 20,78 | >0,05 | 97,84±3,23 | <0,05 |
| 10,1-30,0 | 19 (30,2) | 25,00 | 19,39 | 96,29±5,06 | |||
| 10,1-30,0 | 16 (25,4) | 3,25 | 18,40 | 85,58±5,64 | |||
| 30,1-100,0 | 16 (25,4) | 1,07 | 21,58 | 80,28±8,01 |
* Дисперсионный анализ Краскела-Уоллиса и медианный тест, ** t критерий Стьюдента
Таблица 4. Значения фактической скорости роста опухоли и ее пролиферативной активности с учетом степени дифференцировки опухоли по шкале Глисона
| Сумма баллов по шкале Глисона | n (%) | Ме ВУПСА, мес. | р* | Ме Ki-67, % | р* | М±s ФКП, % | р** |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| ≤6 | 10 (15,9) | 40,00 | 0,0006 | 18,05 | >0,01 | 98,74±2,69 | 0,0001 |
| 7 | 14 (22,2) | 23,67 | 17,97 | 93,08±5,87 | |||
| 8-10 | 39 (61,9) | 1,40 | 26,01 | 86,33±8,20 |
* Дисперсионный анализ Краскела-Уоллиса и медианный тест, ** t критерий Стьюдента
Сравнительный анализ значений исходного ВУПСА, пролиферативного индекса и ФКП в зависимости от распространенности опухолевого процесса свидетельствует о том, что с увеличением опухолевого поражения достоверно снижается уровень клеточных потерь (р=1*10-8), а скорость роста опухоли значимо увеличивается (р=1*10-5). При этом показатели пролиферативной активности опухолевых клеток остаются на одном уровне вне зависимости от стадии заболевания.
Схожие закономерности выявлены и при сравнении исследуемых показателей в зависимости от исходного уровня ПСА. С повышением концентрации опухолевого маркера в сыворотке крови отмечается статистически значимое увеличение скорости роста опухоли (р=0,0002), сопровождаемое достоверным снижением ФКП (р<0,05). В свою очередь, пролиферативный индекс Ki-67 оставался неизменным на различных уровнях ПСА в крови.
При анализе фактической скорости роста опухоли и ее пролиферативной активности в зависимости от суммы баллов по шкале Глисона установлено, что по мере снижения дифференцировки РПЖ скорость роста опухоли достоверно увеличивается (р=0,0006). Однако, в данном случае прирост объема опухолевой массы происходит не только за счет снижения уровня клеточных потерь (р=0,0001), но и в результате увеличения митотической активности низкодифференцированных клеток аденокарциномы (р=0,01).
ОБСУЖДЕНИЕ
Определение ФКП у больных злокачественными новообразованиями путем сопоставления значений фактической скорости роста опухоли и ее пролиферативной активности проводилось рядом авторов [3-7]. В проведенных исследованиях было показано, что скорость роста опухоли в большей степени зависит уровня клеточных потерь. И именно на это звено патогенеза и должно быть направлено лечение данного рака.
Вместе с тем, если методика оценки митотической активности клеток опухолей различной локализации в настоящее время отработана и позволяет достаточно объективно судить об их пролиферативном потенциале, то оценка скорости роста для большинства раков все еще представляется затруднительной задачей. В этом аспекте изучение кинетических процессов канцерогенеза у больных РПЖ имеет существенные преимущества. Результаты современных исследований дают основания полагать, что ПСА является не просто белком, необходимым для разжижения эякулята, а является важным биологическим фактором развития РПЖ [16,17]. При этом динамика опухолевого маркера в значительной мере отражает кинетику опухоли [11, 13].
В ходе нашего исследования было установлено, что скорость роста опухоли достоверно увеличивается по мере увеличения распространенности опухолевого поражения, повышения исходного уровня ПСА, а также снижения дифференцировки РПЖ по шкале Глисона. Во всех случаях это сопровождалось статистически значимым снижением уровня клеточных потерь. В то же время пролиферативный индекс Ki-67 оставался практически неизменным вне зависимости от стадии заболевания и исходной концентрации ПСА. И лишь при снижении дифференцировки (сумма баллов по шкале Глисона 8-10) происходило естественное увеличение митотической активности опухолевых клеток.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Скорость роста РПЖ в значительной степени определяется ФКП. Изучение кинетических процессов в патогенезе РПЖ может объяснить неоднородность клинического течения опухоли (от индолентных, длительно не прогрессирующих до молниеносных), раскрыть механизмы развития кастратрезистентности, открыть новые точки приложения для лекарственных препаратов. Необходимы дальнейшие исследования, направленные на оценку фактической скорости роста РПЖ и его пролиферативной активности.
ЛИТЕРАТУРА
1. Fryback D, Craig BM. Measuring the economic outcomes of cancer. J Natl Cancer Inst Monogr 2004;(33):134-141.
2. Willke RJ, Burke LB, Erickson P. Measuring treatment impact: a review of patient-reported outcomes and other endpoints in approved product labels. Control Clin Trial 2004;25(6):535-552.
3. Жаринов, Г.М., Гущин В.А.Скорость роста и клеточная потеря при раке шейкиматки. Вопросы онкологии 1989;35(1):21-25.
4. Моисеенко В.M.,Семиглазов В.Ф.,Климашевский В.Ф.,СемячкинаС.О.,Черномордикова М.Ф., Пожарисский К.М. Потенциальная и фактическая скорость роста рака молочной железы. Вопросы онкологии 1991;(2):174-179.
5. Жаринов Г.М., Пожарисский К.М., Винокуров В.Л., Некласова Н.Ю., Мироновская Н.В., Кузнецова М.Е., и др. Некоторые кинетические характеристики рака шейки матки. Вопросы онкологии 2009;55(2):196-200
6. Refsum SB, Berdal P. Cell loss in malignant tumours in man. Eur J cancer 1967;(3):235-236.
7. Терентьев И.Г., Кузнецов С.С., Базанов К.В. Прогнозирование течения диссеминированного рака молочной железы с использованием математической модели баланса пролиферации и фактора клеточных потерь. Современные технологии в медицине 2011;(4)40-44.
8. Злокачественные новообразования вРоссии в 2013 году (заболеваемость и смертность)[под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой]. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «ФМИЦ им. П.А. Герцена» Минздрава России. 2015. 250 с.
9. Жаринов Г.М., Богомолов О.А. Исходное время удвоения простатспецифического антигена: клиническое и прогностическое значение у больных раком предстательной железы. Онкоурология 2014;(1):44-48.
10. Имянитов, Е.Н. Эпидемиология и биология рака простаты. Практическая онкология 2008;9(2):57-64.
11. Богомолов О.А., Жаринов Г.М., Школьник М.И. Динамика концентрации простатспецифического антигена – кинетика роста рака предстательной железы? Вопросы онкологии 2014;60(4):437–448
12. Богомолов О.А., Школьник М.И., Жаринов Г.М. Предоперационная кинетика простатспецифического антигена какфактор прогноза безрецидивной выживаемости после радикальной простатэктомии. Онкоурология 2014;(4):47–51.
13. Ramírez ML, Nelson EC, Devere White RW, Lara PN Jr, Evans CP. Current applications for prostatespecific antigen doubling time. Eur Urol 2008;54(2):291-300.
14. Аляев Ю.Г., Безруков Е.А., Шестиперов П.А. Молекулярная патология рака предстательной железы: диагностическая и прогностическая значимость основных маркеров. Онкоурология 2006;(2):45-50.
15. Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC): prostate nomogram. [Electronic resource] – URL: http://www.mskcc.org/nomograms/prostate/psa-doubling-time (дата обращения 12.10.2015).
16. Altuwaijri S. Role of prostate specific antigen (PSA) in pathogenesis of prostate cancer. J Cancer ?er 2012;(3):331-336.
17. Williams SA, Singh P, IsaacsJT, Denmeade SR. Does PSA play a role as a promoting agent during the initiation and/or progression of prostate cancer. Prostate 2007;67(3):312-329.
