ВВЕДЕНИЕ

Поздняя диагностика и несвоевременное лечение заболеваний почек являются одними из ведущих причин развития и прогрессирования хронической почечной недостаточности (ХПН). В общей популяции распространенность ХПН составляет в среднем – 13,4%, в Российской Федерации снижение функции почек наблюдается у 36% лиц в возрасте 60 лет и старше, у лиц трудоспособного возраста снижение функции отмечается в 16%, а при наличии сердечно-сосудистых заболеваний она возрастает до 26% [1, 2].

Социально-экономические факторы, а также образ жизни (например, диета, недосыпание, курение и малоподвижный образ жизни), системные и метаболические нарушения, включающие сахарный диабет, подагру и сердечно-сосудистые заболевания ускоряют развитие и прогрессирование почечной недостаточности, что проявляется в прогрессивном снижении скорости клубочковой фильтрации (СКФ) [3].

Нефролитиаз, являясь хроническим заболеванием обмена веществ, значительно увеличивает риск развития и прогрессирования почечной недостаточности и в 2–3% случаев является причиной хронических болезней почек (ХБП) [4]. По сравнению с здоровыми лицами у пациентов с мочекаменной болезнью (МКБ) отмечается более низкая расчетная СКФ [5]. Объяснением этому может служить то, что нефролитиаз имеет много общих факторов риска с ХБП, включая использование нефротоксических анальгетиков для обезболивания при обструктивной уропатии, снижение потребления жидкости, повышенное потребление белка с пищей, рецидивирующая инфекция мочевыделительной системы, структурные аномалии мочевыводящих путей, воздействие контрастных веществ для визуализации и др. [6].

Кроме того, любой вид оперативного лечения, вне зависимости от вида воздействия (ударно-волновая или контактная литототрипсия), а также операции, сопровождаемые ишемией почки (резекция почки, особенно единственной) вызывает повреждение почечной паренхимы, а также воспаление и фиброз, что в последствии становится причиной развития и прогрессирования почечной недостаточности.

Виды камней по химическому составу по-разному коррелируют с риском развития ХБП. Например, цистиновые камни вызывают самый высокий риск прогрессирования, за ними следуют мочекислые и струвитные камни [7]. В работе G. Gambaro и соавт. это объясняется тем, что камни из кальция фосфата (брушит) часто образуют пробки в протоках Беллини и вызывают обструкцию, а кристаллы мочевой кислоты приводят к воспалению и фиброзу почечных канальцев, наличие же хронического воспаления, обусловленного уреазопродуцирующей микрофлорой и высоким уровнем рН мочи, провоцирует папиллярный некроз, повреждение почечной паренхимы и формирование коралловидных камней [8]. Редкие наследственные заболевания (первичная гипероксалурия, цистинурия, болезнь Дента и дефицит аденинфосфорибозилтрансферазы) связанные с камнеобразованием также могут приводить к снижению почечной функции [9, 10].

Немаловажным вопросом является обнаружение острых состояний, связанных с постренальной обструкцией мочевых путей камнем, которые могут стать причиной развития острой почечной недостаточности.

Таким образом, профилактика камнеобразования может стать ключевым шагом к улучшению результатов лечения не только мочекаменной болезни, но и снижения функциональной способности почек и предотвращения их повреждения. Заподозрить же функциональные нарушения позволяют биомаркеры, т.е. параметры структурных, биохимических, физиологических или генетических изменений, которые указывают на наличие, тяжесть или прогрессирование заболевания [11].

Цель работы: провести анализ современных маркеров определения функциональной способности почек

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Проведен поиск в PubMed и еLibrary, по ключевым словам креатинин, мочевина, скорость клубочковой фильтрации, клиренс, формулы для расчета клиренса креатинина, цистатин С, β2-микроглобулин, β- связанный белок, NGAL, KIM-1, хроническая болезнь почек, хроническая почечная недостаточность, мочекаменная болезнь. Было найдено 389 источников, опубликованные после 2012 года, которые имели отношение к теме обзора. Из них были исключены тезисы конференций, короткие сообщения, дублирующиеся публикации и, исходя из актуальности данных, непосредственно для цитирования в обзоре было отобраны 80 статей. Также при написании обзора использовались оригинальные статьи, опубликованные до 2012 года.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В клинической практике для определения функциональной способности почек в качестве биомаркеров принято использовать показатели сыворотки крови (креатинин и мочевина), общеклинического анализа мочи и диурез. Однако, проведенный M.E. Wasung и соавт. метанализ показал, что эти биомаркеры недостаточны для выявления заболеваний почек на ранних стадиях, поскольку они выявляют уже клеточные повреждения, тогда как инициально изменения начинаются на молекулярном уровне [12].

На сегодняшний момент для оценки функциональной способности почек при хроническом и остром повреждении существует большое количество биомаркеров, в связи с чем встает ряд вопросов: какие маркеры использовать? В какой клинической ситуации и как часто следует проводить контроль для оценки динамики течения заболевания (табл. 1).

Таблица 1. ОПП согласно критерию, RIFLE «Риска Повреждения, Недостаточности и Утраты Конечной стадии поражения почек»
Table 1. Acute kidney injury according to the criterion, RIFLE «Risk of Damage, Insufficiency and Loss of the final stage of kidney damage»

Согласно клиническим рекомендациям Минздрава России по хронической болезни почек наиболее ранними маркерами, отражающими субклиническое течение хронического нарушения функциональной способности почек принято считать повышение уровня альбумина в моче и и/или снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) [13]. Примечательно, что данные биомаркеры нередко выявляются при сахарном диабете, артериальной гипертонии и ожирении, наиболее часто являющихся «спутниками» мочекаменной болезни [14].

Параметр СКФ отражает не только фильтрационную функцию почек, но и показывает состояние других функций, приводящих к нарушению водно-электролитного баланса, а также снижение образования эритроцитов, повышение артериального давления и нарушение метаболизма в костной ткани [15].

Согласно данным национального почечного фонда расчет СКФ позволяет стадировать поражение почечной ткани и осуществлять мониторинг за состоянием больных. Наряду с этим, на основе показателей расчетной СКФ (рСКФ) усовершенствована классификация острого повреждения почек (ОПП) за счет показателей Сети Острого Поражения Почек (англ. AKIN) и Риска Повреждения, Недостаточности и Утраты Конечной стадии поражения почек (англ. RIFLE) (табл. 1, 2) [16].

Таблица 2. ОПП согласно критериям AKIN ―Acute Kidney Injury Network
Table. 2. AKI according to the criteria of the Acute Kidney Injury Network

СКФ может быть определена рутинным выполнением биохимического анализа крови, либо измерением клиренса эндогенных или экзогенных маркеров [17].

Эндогенные маркеры

Мочевина – это первый маркер, который был использован для определения функции почек. Начиная с 1827 года, когда Richard Bright впервые отметил у больных с заболеваниями почек обратно пропорциональную связь между накоплением мочевины в крови и уменьшением ее уровня в моче и, по сегодняшний день, данный биомаркер повсеместно применяется в клинической практике [18].

Несмотря на доступность и простоту определения, мочевина, как биомаркер, имеет ряд недостатков, не позволяющих считать ее определение эталонным. Ключевым моментом этого является влияние функции печени на результат. Известно, что мочевина синтезируется в печени из аммиака и при нарушении ее функции, даже при выраженном нарушении функции почек, концентрация мочевины в сыворотке крови может быть в пределах или немного выше референсных значений. В связи с этим, для исключения ложного результата рекомендуется наряду с оценкой уровня мочевины оценивать функциональное состояние печени, а также исключать влияние экстраренальных факторов: обильное употребление мясных продуктов, повышенный распад белков собственных тканей (лихорадочные состояния, острые или хронические нагноительные процессы, новообразования, обширные ожоги, травмы и др.), нарушение водно-электролитного баланса организма (частая и обильная рвота, упорные поносы, резкое ограничение жидкости и олигурия), различные воспалительные заболевания и другие патологические состояния, которые сопровождаются повышенным катаболизмом белков приводят к повышению концентрации мочевины в сыворотке крови и моче. Если азотовыделительная функция почек сохранена, то с устранением данных факторов уровень мочевины возвращается к норме, если же нет, то после устранения содержание мочевины сохраняется [19].

Наряду с мочевиной, общепринято определять в сыворотке крови уровень креатинина. Из всех ингредиентов, входящих в состав остаточного азота, только креатинин отличается наибольшей стабильностью. Уровень данного биомаркера практически не зависит от экстраренальных факторов и не подвержен существенным колебаниям не только в течение суток, но и на протяжении более длительного времени.

В норме содержание креатинина в сыворотке крови не превышает 0,088 ммоль/л (0,044-0,088 ммоль/л), а в суточной моче 1-2 г. Однако при оценке показателя креатинина необходимо учитывать ряд факторов: возраст, пол, прием лекарственных препаратов и самое главное выраженность мышечной ткани: чем выраженнее мышечная ткань, тем выше уровень креатинина.

Являясь эндогенным маркером для определения скорости клубочковой фильтрации, креатинин, свободно фильтруется клубочковым аппаратом почки, не реабсорбируется в почечных канальцах, но при этом секретируется в них [20]. Несмотря на то, что данный биомаркер широко применяется для определения СКФ, он не отражает фактический результат, а его повышение задерживается после фактического повреждения почек на 2-3 дня [21].

При повышении концентрации креатинина в сыворотке крови, его можно определить в моче в виде креатинурии. Данное состояние может быть, как физиологическим, так и патологическим. Физиологическая креатинурия может отмечаться у детей, женщин в период беременности или лактации, при избыточном употреблении мяса, рыбы, печени, а патологическая – обусловлена избыточным образованием эндогенного креатина при повышенном распаде белков или нарушении его обмена, наблюдается у больных с прогрессирующей мышечной дистрофией, при миастении, миозитах, гипертиреозе, акромегалии, аддисоновой болезни, болезни Иценко – Кушинга, сахарном диабете, при поражениях печени, нефрите, ревматоидном артрите, миоглобулинемии, кишечной непроходимости, при тяжелой сердечно-сосудистой недостаточности, а также при истощении, авитаминозе E и С, при лечении глюкокортикоидными гормонами [22].

Начиная с 1970-х годов для расчета СКФ были разработаны формулы, из которых наиболее известные: уравнение Cockcroft–Gault, MDRD (Modification of Diet in Renal Disease – Модификация диеты при болезнях почек), CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration Formula – Сотрудничество по эпидемиологии хронического заболевания почек) для взрослых и уравнение Шварца – для детей [23]. В настоящее время нет необходимости проводить расчеты вручную, для этой цели существуют электронные калькуляторы, где за несколько секунд можно получить результат [24]. Недостатком практически всех разработанных формул является неточность при несколько-сниженных или нормальных показателях СКФ. Наиболее важным недостатком определения уровня мочевины и креатинина в диагностике хронического снижения функции почек является то, что их концентрация начинает значительно повышаться только при поражении более половины нефронов вследствие выраженных компенсаторных механизмов почек [25].

Наиболее ранним эндогенным биомаркером функциональной способности почек принято считать Цистатин С. Цистатин С – низкомолекулярный белок, синтезирующийся ядерными клетками, содержащий 122 аминокислоты и являющийся ингибитором протеазы цистеина [26]. Благодаря небольшому размеру (13кДа) он свободно фильтруется в почечных клубочках и в отличии от креатинина полностью реабсорбируется и катабализируется у здоровых лиц в проксимальных канальцах, в следствии этого при отсутствии патологии почек в моче не определяется и составляет в крови 0,5- 0,95 мг/л [21].

Преимуществами цистатина С перед креатинином являются: независимость от возраста, пола и мышечной массы и повышение концентрации в первые часы возникновения острой почечной недостаточности [27, 28]. Цистатин С является более точным биомаркером СКФ для пациентов с 2-5 стадиями ХБП, у детей, пожилых людей (>65 лет), а также пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, с циррозом печени, после пересадки почки и со спинальной травмой [29]. В работе Y. Guo и соавт. показано, что цистатин С имеет положительную связь с гиперурикемией и может быть использован как биомаркер для выявления пациентов с высоким риском нарушения пуринового обмена [30]. L. Kovacevic и соавт. показали, что у детей с мочекаменной болезнью выявлено значительное увеличение Цистатина С и NGAL (Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin – липокалин, ассоциированный с желатиназой нейтрофилов) в моче независимо от нормального уровня креатинина в сыворотке крови. Эти биомаркеры указывают на повреждение почечных канальцев представляют собой действенные инструменты для скрининга ранней почечной дисфункции [31].

Цистатин С также, как и креатинин, используется для расчета СКФ при помощи формул. С учетом выше перечисленных положительных свойств цистатина С, формулы просты в использовании, и более точны, чем с использованием креатинина [32]. Также существуют комбинированные формулы для расчета СКФ, где используются как креатинин, так и цистатитн С [33, 34].

Нужно отметить, что у пациентов с МКБ и гидронефротической трансформацией цистатин С лучше, чем креатинин, отражает функцию почек, а уравнение CKDEPI CysC имеет наибольшую точность [35]. Несмотря на выше сказанное, на концентрацию цистатина С влияет дисфункция щитовидной железы и прием кортикостероидов [36, 37]. Вследствие этого при оценке показателя цистатина С необходимо определять функциональную способность щитовидной железы и исключать прием кортикосрероидов.

β2 –микроглобулин – белок массой 11,8 кДа, экспрессируемый на поверхности клеток, фильтруется клубочками, почти полностью реабсорбируется и катаболизируется клетками проксимальных канальцев [38]. Подобно Цистатину С, концентрация β2-микроглобулина не зависит от возраста и мышечной массы, но при этом его концентрация значительно повышается при злокачественных и воспалительных заболеваниях, что резко затрудняет его использование в клинической практике [39].

β-следовой белок или простагландина D2 синтаза – низкомолекулярный белок, синтезируемый глиальными клетками ЦНС. Подобно цистатину С, он фильтруется в клубочках и расщепляется в канальцах. Концентрация данного белка в сыворотке крови меньше зависит от возраста, пола и расы и более сильно связана со смертью и сердечно-сосудистыми заболеваниями, чем концентрация креатинина в сыворотке [40].

В проведенном метаанализе L.A. Inker и соавт. показано, что β-следовой белок, также, как и β-микроглобулин не дают существенной дополнительной прогностической информации о рСКФ и альбуминурии, но могут быть уместны в обстоятельствах, когда рСКФ неточна или информация о альбуминурии недоступна [41].

Обобщая выше сказанное в отношении сывороточных биомаркеров, можно сказать, что они в большинстве клинических случаев позволяют адекватно оценить СКФ, не требуют значительных технических ресурсов, что позволяет использовать их повсеместно. Между тем, в особо сложных клинических случаях, требующих точного измерения расчетной СКФ (например, при тяжелом течении МКБ, трансплантация почки и др.), необходимо использовать технологии, основанные на клиренсе.

В таблице 3 приведены молекулярная масса, место синтеза, возможности секреции, реабсорбции и элиминации эндогенных биомаркеров.

Таблица 3. Свойства эндогенных маркеров
Table 3. Properties of endogenous markers

Экзогенные маркеры

Клиренс – соотношение объема плазмы, который должен полностью быть освобожден от вещества за единицу времени и рассчитывается по формуле [42]

Cx=Ux•V/P

С – клиренс вещества х; U – концентрация вещества в моче; V – скорость потока мочи; Р – концентрация вещества х в плазме

Понятие «клиренс» в медицине сформулировано в 1929 г. D. D. Van Slyke и соавт., а введен и популяризирован в клинической практике H. Smith, который впервые обозначил свойства веществ, которые могут быть использованы для расчета клиренса,

• полностью фильтроваться через клубочки;
• не синтезироваться и не разрушаться в канальцах;
• не реабсорбироваться и не экскретироваться канальцами;
• быть физиологически инертным, т. е. не вызвать негативного воздействия на организм;
• не связываться с белками плазмы; • не подвергаться внепочечному выведению;
• легко измеряться;
• быть недорогим [18].

На данный момент насчитывается 5 веществ, полностью удовлетворяющих данным критериям: инулин, йогексол, йоталамат, 99mTc-DTPA и 51Cr-ЭДТА.

Инулин – водорастворимый полисахарид, принадлежащий к группе неперевариваемых углеводов, называемых фруктанами. Инулин получил статус Generally Recognized as Safe (GRAS – признан безопасным) FDA (Food and Drug Administration – Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) в США и широко доступен примерно в 36 000 видов растений, среди которых корни цикория считаются самым богатым источником инулина. Обычно инулин используется в качестве пребиотика, заменителя жира, заменителя сахара, модификатора текстуры и для разработки функциональных пищевых продуктов с целью улучшения здоровья благодаря его полезной роли для здоровья желудка [43]. Несмотря на то, что инулин удовлетворяет всем требованиям, предъявляемым экзогенным биомаркерам, использование данного вещества для определения СКФ крайне затруднительно: раннее утреннее исследование натощак, водная нагрузка для стимулирования диуреза, катетеризация мочевого пузыря для обеспечения сбора мочи, болюсное введение инулина и многократный сбор проб мочи и крови [18]. Только при соблюдении этих требований возможно произвести расчет клиренса инулина, в связи с чем данный биомаркер в настоящий момент редко применяется в клинической практике.

Йогексол – неионный низкоосмолярный йодсодержащий рентгеноконтрастный препарат. агент, может быть отличной альтернативой, поскольку он отвечает всем требованиям идеального маркера [44, 45]. Клиренс йогексола может осуществляться либо клиренсом из плазмы, либо клиренсом с мочой [46, 47]. Анализ йогексола можно проводить с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), химического измерения, основанного на определении содержания йода, рентгеновской адсорбционной спектроскопии или капиллярного электрофореза [48]. В клинической практике ВЭЖХ является наиболее используемым методом из-за ее чувствительности, специфичности, а также гибкости. Методика основана на выделении и количественном определении йогексола после осаждения сывороточных белков [49]. Йогексол присутствует в сыворотке и моче в виде двух изомеров (эндо- и экзо-йогексола), оба из которых могут быть использованы для количественной оценки [50].

Иоталамат натрия – ионный контрастный агент с молекулярной массой 637 Да. Данный биомаркер лишь минимально связывается с белками плазмы, а его клиренс не зависит от изменений активности плазмы. Первоначально показано, что клиренс иоталамата хорошо коррелирует с клиренсом инулина, однако более поздние исследования однозначно показали, что иоталамат активно секретируется почечными канальцами и подвергается канальцевой реабсорбции. Скорее всего, согласование клиренса иоталамата с клиренсом инулина является случайным устранением ошибок между канальцевой реабсорбцией и секрецией иоталамата, а также связыванием белка. У здоровых людей клиренс иоталамата значительно завышает клиренс инулина [51].

Радионуклидные маркеры

Радионуклидные маркеры имеют преимущество простоты измерения, которое может быть сопоставимо с недостатками, связанными с радиоактивным воздействием и необходимостью иметь соответствующие устройства для хранения и удаления радиоактивных материалов.

Для оценки функциональной способности почек применяют 3 группы радионуклиидных маркеров:

• первая – маркеры, фильтрующиеся в клубочках: 99mTc-ДТПА, 51Cr-ЭДТА, 125I-йоталамат;
• вторая – маркеры, фильтрующиеся в клубочках, а затем переносящиеся в канальцы путем рецепторопосредованного эндоцитоза в эпителий проксимальных канальцев: 99mTc-DMSA (99mTc-25димеркаптосукцинат) и 99mTc-GH (99mTc-глюкогептонат));
• третья – маркеры, секретируемые в просвет канальца посредством органического анионного транспортера клеточной мембраны: 99mTc-MAG3.

99mTc-MAG3. 99mTc-DTPA, 99mTc-MAG-3 I125-йоталамат используются для исследования клубочковой фильтрации и тубулярной секреции в рамках выполнения ренографии, 99mTc-DMSA и 99mТс-глюкогептонат – для статической сцинтиграфии, за счет относительно непродолжительного времени накопления на функционирующих клетках почечных канальцев [52, 53].

Единственным радиофармпрепаратом позволяющим измерить СКФ является 99mTc-DTPA (торговое название – «Пентатех»). Данный препарат представляет собой радиофармацевтическое ядро хелатирующего агента DTPA (диэтилентриаминпентауксусная кислота) в комплексе с гамма-излучающим радионуклидом технеция Tc 99m с применением радиовизуализации. Tc-99m-DTPA использовался в качестве радиофармпрепарата при конъюгации с тканеспецифичными молекулами в самых разных исследованиях ядерной визуализации, включая исследования функции головного мозга, легких и почек. Между тем, в работе P. Xie и соавт. продемонстрировано, что применение Технеций-99mTcDTPA уступает по точности и систематической ошибке определения СКФ расчетной формуле CDK-EPI [53].

В Европе более широкое применение получил 51 Cr-EDTA. Почечный и плазменный клиренс данного биомаркера является более точным по сравнению с инулином, вследствие чего его использование является эталонной стандартной мерой в рекомендациях в Великобритании [54].

В таблице 4 представлены основные свойства экзогенных биомаркеров.

Таблица 4. Свойства экзогенных биомаркеров определения функции почек
Table 4. Properties of exogenous biomarkers for determining kidney function

Наряду с биомаркерами, предназначенными для расчета СКФ используется определение белка в моче, именно определение альбуминурии. Молекулярный вес альбумина составляет 66,5-70 кДа, что значительно больше чем пропускная способность гломерулярного аппарата почки (ГАП). [55]. В связи с этим, лишь небольшая часть данного белка может пройти через ГАП и выделиться с мочой. Наличие белка в моче, большую часть которого составляет альбумин, является проявлением различных заболеваний почек, в том числе сердечно-сосудистых, а также может служить предвестником ухудшения состояния пациента вплоть до летального исхода [56]. У пациентов с острой почечной недостаточностью альбуминурия может служить маркером, на основе которого можно провести стратификацию риска поражения почек [57].

Наиболее частой причиной альбуминурии, принято считать сахарный диабет, особенно при его сочетании с неалкогольным жировым гепатозом. Данные заболевания имеют схожий патогенез, предопределяющий их развитие и прогрессирование, что приводит к тому, что они могут потенцировать и утяжелять развитие и течение друг друга [58, 59].

Альбуминурия может быть следствием заболеваний щитовидной железы. По мнению исследователей, под действием избыточной концентрации тиреоидных гормонов запускаются два параллельных процесса:

1. Повышение СКФ, за счет активации канальцевой реабсорбции натрия, активации ренин ангиотензиновой системы, изменения процессов окисления в эндотелии;
2. Повышение проницаемости базальной мембраны клубочков. Кроме этого, происходят значительные изменения в канальцах, что сопровождается электролитными и водными нарушениями. Медикаментозная нормализация работы щитовидной железы приводит не только к купированию альбуминурии, но и улучшению функции почек [60].

Для определения альбуминурии и протеинурии рекомендуется использовать суточную мочу, поскольку белок обнаруживаемый количественно или качественно при помощи тест полосок в общем анализе мочи, может быть примерно в 2 раза ниже суточной экскреции [61]. Основные методы оценки альбуминурии и протеинурии представлены в таблице 5.

Таблица 5. Методы оценки альбуминурии и протеинурии [13]
Table 5. Methods for assessing albuminuria and proteinuria [13]

Биомаркеры острого повреждения почек

Говоря о нарушении функциональной способности почек, нельзя не упомянуть о биомаркерах диагностируемых при остром повреждении, возникающем к примеру, на фоне постренальной анурии, вызванной камнем мочеточника.

Рутинно определяемый в клинической практике уровень креатинина в сыворотке крови не позволяет своевременно выявить острое повреждение, поскольку повышение его концентрации может быть обнаружено только через 48-72 часа после воздействия повреждающего фактора из–за почечный резерв и канальцевой секреции [62]. Кроме того, концентрация креатинина может увеличиваться в случаях преренальной азотемии, когда нет канальцевого повреждения и на результат оказывают влияние ряд не почечных факторов: масса тела, мышечный метаболизм, общий объем тела, прием лекарственных препаратов и др. В связи с этим, крайне важно знать современные биомаркеры, позволяющие экстренно определять острое нарушение почечной функции за 2-3 дня до наступления клинических проявлений [63].

На сегодняшний момент наиболее популярными маркерами являются: NGAL, KIM-1, IL-18, кальпротектин, уромодулин, белок теплового шока (HSP72), кластерин (Clusterin, apolipoprotein J), L-тип белка (Liver, печеночный), связывающий жирные кислоты (L-FABP), глутатион-S-трансфераза и NAG. Наиболее чувствительными являются первые три.

NGAL (neutrophil gelatinase-associated lipocalin – липокалин, ассоциированный с желатиназой нейтрофилов) – белок с молекулярной массой 25 кДа, образующийся во всех клетках организма. При попадании клеток в стрессовые ситуации синтез данного биомаркера резко возрастает. В ответ на стрессовое воздействие NGAL связывает ионы железа и тормозит размножение микроорганизмов в очаге повреждения, угнетает процессы апоптоза и стимулирует пролиферативный и репаративный ответ клеток. NGAL свободно фильтруется в клубочках почек, в значительной степени реабсорбируется клетками проксимальных канальцев путем эндоцитоза, в связи с чем экскреция данного биомаркера с мочой отмечается только при повреждении проксимальных почечных канальцев.

NGAL имеет хорошую прогностическую точность в прогнозе общего исхода обструктивной нефропатии. Было установлено, что данный биомаркер увеличивается в 10 раз через 2-6 ч после операции у пациентов, у которых развилось острое повреждение почки [64]. Аналогичные результаты получены в других работах, к примеру, Q. Luo и соавт. при введении контрастного вещества NGAL достигли максимальной концентрации в течение 6 часов, тогда как при использовании KIM-1 и IL-18 – только через 24 и 48 часов, cответственно [65].

NGAL мочи служит хорошим биомаркером для ранней диагностики острого повреждения почек, позволяет выявлять субклиническую форму почечной недостаточности, а также оценивать динамику течения восстановительного периода. В работе E Benli и соавт. показано, что после выполнения уретероскопии уровень NGAL в моче повысился практически в 2 раза, однако уже через 3 часа при отсутствии осложняющих факторов он начал снижаться, достигнув инициального уровня через сутки после операции [66].

NGAL можно обнаружить не только в сыворотке крови и моче. В работе A.O. Al-Tamimi и соавт. показано, что во время острой фазы почечной колики данный биомаркер можно определить в слюне. Авторы делают выводы, что такой метод диагностики острой почечной недостаточности, обусловленной постренальной обструкцией позволяет значительно сократить срок принятия клинического решения [67].

KIM-1 (kidney injury molecule-1 – молекула повреждения почек) – трансмембранный гликопротеин с молекулярной массой 90 кДа. В норме данный биомаркер не обнаруживается в тканях почки, однако при ишемическом или токсическом повреждении концентрация KIM-1 увеличивается в сыворотке крови и экспрессируется на очень высоком уровне в клетках проксимальных канальцев. Увеличение сывороточной концентрации KIM-1 опережает рост уровней мочевины и креатинина и возникает через несколько часов после повреждения. Определение KIM-1 в моче позволяет проводить раннюю диагностику ОПП, предполагать развитие неблагоприятных клинических исходов, включая потребность в диализе, а также возможное ухудшение состояние вплоть до возникновения летального исхода. Наряду с этим, установлено, что повышенные уровня KIM-1 отмечается при гипероксалурии, больших размерах мочевых камней, повышенном внутрипочечном давлении и выраженном воспалительном процессе [68, 69].

Интерлейкин-18 (ИЛ-18) – провоспалительный цитокин, принадлежащий к семейству интерлейкина 1. Синтезируется макрофагами и другими клетками организма и почти полностью расщепляется в проксимальных канальцах почек, при повреждении почечных канальцев обнаруживается в моче. Несмотря на то, что ИЛ-18 может повышаться при острых состояниях различной локализации, именно при ОПП его уровень значительно выше, чем при инфекции мочевыделительной системы, хронических заболеваниях почек, нефротическом синдроме или преренальной азотемии. Повышение уровня ИЛ-18 в моче позволяет констатировать развитие ОПП за 24 ч до подъема уровня креатинина в сыворотке и прогнозировать потребность в заместительной почечной терапии. Рост уровня ИЛ-18 сопровождается также возрастание концентрации ИЛ-8 и ИЛ-1β в плазме крови. IL-18 в моче является ранним диагностическим маркером ОПП. Повышение IL-18 в моче >100 пг/мл повышает вероятность развития ОПП (95% доверительный интервал от 2,1 до 20,4) в течение следующих 24 часов.

В работе Т.Х. Назорова и соавт. показано, что обнаружение ИЛ-18, NGAL в моче являются прогностическим фактором повреждения канальцевого аппарата почки после перенесенных оперативных вмешательств. Выявление ИЛ-18, NGAL, теста торможения миграции лейкоцитов, а также селективной протеинурии позволяет достоверно диагностировать ОПП на ранних стадиях до повышения уровня мочевины и креатинина крови [70].

Современное понимание патогенеза МКБ требует знаний о функциональной состоятельности структурной единицы почки – нефрона. Для оценки состояния нефрона, включая как функцию, так и повреждение, используются маркеры, которые можно дополнительно разделить на те, которые в первую очередь затрагивают клубочки или канальцы, а также на биомаркеры воспаления. В работе S. Menez и соавт. показано возможное клиническое применение биомаркеров, для определения уровня повреждения [71]. В таблице 6 приведены основные характеристики биомаркеров при ОПП.

Как мы писали выше на показатель креатинина сыворотки крови и цистатин С влияют многочисленные клинические состояния, что может не позволить выявить истинные изменения клубочковой фильтрации. Однако в отличие от креатинина, цистатин С в сыворотке не зависит от возраста, пола и в определенных ситуациях может служить более подходящим маркером функции клубочков [72].

Что же касается маркера функции канальцев, то наиболее точным биомаркером является фракционная экскреция натрия (FENa), т.е. процент натрия, фильтруемый почками и экскретируемый с мочой. По сути, FENa – это клиренс натрия, деленный на скорость клубочковой фильтрации. Формула для расчета фракционной экскреции натрия представлена ниже:

FENa,%=100•(CrS•NaU)/(NaS•CrU), где

CrS – сывороточный креатинин; NaU – натрий мочи; NaS – натрий сыворотки; CrU – креатинин мочи.

Пороговым значением, характеризующим нормальное функционирование почечных канальцев является фракционная экскреция натрия <1%. При превышении данного значения можно смело говорить о наличии у пациента повреждения почечных канальцев [73]. Фракционная экскреция натрия может служить для дифференциальной диагностики преренальной, ренальной и постренальной форм острой почечной недостаточности (табл. 7).

При клиническом применении фракционная экскреция натрия может быть рассчитана как часть оценки острой почечной недостаточности, чтобы определить, является ли гиповолемия или снижение эффективного объема циркулирующей плазмы причиной почечной недостаточности.

Еще одним методом определения функции почек является стресс-тест с фуросемидом. Разработанный в 1970 гг, данный тест, как биомаркер по-прежнему продолжает использоваться в клинической практике. Для того, чтобы стресс-тест с фуросемидом работал, проксимальный сегмент канальца должен быть интактным, чтобы фуросемид мог секретироваться в просвете канальцев. Кроме того, успешный ответ на стресс-тест с фуросемидом требует сохранной функции рецептора Na-K-2Cl на уровне толстой восходящей петли Генле. Если через 2 часа после введения разовой дозы фуросемида не получен ответ (< 200 мл), либо получено незначительное увеличение количества мочи можно с точностью сказать, что функция проксимальных канальцев нарушена [74].

Обнаружение при микроскопии зернистых цилиндров и клеток эпителия почечных канальцев или цилиндров также является простым и недорогим методом выявления повреждения почечных канальцев [75]. Однако, такой метод не позволяет определить локализацию повреждения. Для этого можно использовать KIM-1 и NGAL, а также белок, связывающий жирные кислоты печени (L-FABP), который присутствует исключительно в проксимальных канальцах и высвобождается в условиях окислительного стресса и ишемии [76].

При диагностике почечной функции важно выявить не только нарушение, но и выявить наличие воспаления в нефроне. Купировав данное воспаление можно улучшить или полностью восстановить почечную функцию. Наиболее перспективным в этом отношении является рецептор фактора некроза опухоли 1 (TNF-r1), который служит рецептором клеточной мембраны, связывающим TNF-α и усиливающийся при воспалении эндотелия. Присутствие данного биомаркера является очень острым и чувствительным маркером воспаления почек с более быстрым ростом, чем креатинин сыворотки [77].

Таким образом, на сегодняшний момент:

1. Для раннего прогнозирования ОПП наиболее подходящими биомаркерами принято считать: NGAL и KIM-1 и ИЛ-18.
2. Для выявления хронической болезни почек – NGAL, цистатин С и FGF-23 и альбуминурия.
3. Уравнения, объединяющие цистатин C и SCr, работают лучше, чем уравнения, использующие только цистатин C или SCr, особенно в ситуациях, когда необходимо подтвердить ХБП.
4. Сочетание креатинина, цистатина С и отношения альбумина мочи к креатинину улучшает стратификацию риска прогрессирования заболевания почек и смертности.

Поиск оптимального биомаркера, позволяющего в режиме реального времени оценивать функциональную способность почек продолжается. Недавние достижения в области молекулярной биологии привели к созданию многообещающих биомаркеров для диагностики ОПП и ХБП. Перспективным направлением в определении СКФ в режиме реального времени являются флуоресцентные биомаркеры, которые на данный момент в клинической практике не применяются, однако результаты, полученные на животных, являются оптимистичными.

В 2005 году C. Rabito и соавт. представили новый подход оптического определения СКФ у крыс с использованием флюоресцентного маркера СКФ карбостирил 124-DTPA-европия. Авторы показали, что разработанный ими флюоресцентный маркер обладает схожими характеристиками клиренса, которые имеет 125I-иоталамат [78]. В 2011 году D. Schоck-Kusch и соавт. изучили возможность определения СКФ у крыс синистрином, меченным FITC. (фармацевтический ингредиент доступного на рынке маркера СКФ инутеста (Австрия)). Результаты исследования оказались сравнимы с результатами обычной технологии определения клиренса плазмы у здоровых крыс и крыс с поражением почек [79]. В 2012 году E. Wang и соавт. использовали флюоресцентный конъюгат инулина (фильтруемый маркер) и декстран (нефильтруемый маркер) и при помощи портативного оптического радиометрического флюоресцентного анализатора оценили СКФ у собак и свиней. Исследователи выявили, что через 60 минут после введения маркера СКФ оказалась сравнима с результатом, выполненным с применением стандартных методов 6-часового клиренса йогексола из плазмы [80]. Эти разработки являются перспективными, поскольку доказали, что определение СКФ в реальном времени достижимо, но требуется подтверждение их работоспособности в клинических условиях.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Современные биомаркеры функциональной способности почек позволяют не только оценить функцию, но и осуществлять скрининг заболеваний, проводить дифференциальную диагностику, а также оценивать эффективность проводимого лечения. Современный подход к диагностике почечной дисфункции должен строиться не только на ее диагностике, но и на определении топики поражения нефрона. Оценка СКФ и выявление альбуминурии являются наиболее эффективными методами, но используемые для расчета СКФ биомаркеры подвержены ряду факторов и не позволяют оценивать функцию почек в режиме реального времени. Для раннего прогнозирования ОПП наиболее подходящими биомаркерами принято считать NGAL и KIM-1 и ИЛ-18. Уравнения, объединяющие цистатин C и SCr, работают лучше, чем уравнения, использующие только цистатин C или SCr, особенно в ситуациях, когда необходимо подтвердить хроническую болезнь почек. сочетание креатинина, цистатина С и отношения альбумина мочи к креатинину улучшает стратификацию риска прогрессирования заболевания почек и смертности. Новейшие разработки биомаркеров позволяют надеяться, что в ближайшем будущем оценка функциональной способности почек будет осуществляться в режиме реального времени и станет общеклинической практикой современного врача.

ЛИТЕРАТУРА

1. Hill NR, Fatoba ST, Oke JL, Hirst JA, O'Callaghan CA, Lasserson DS, et al. Global prevalence of chronic kidney disease – a systematic review and meta-analysis. PLoS One 2016;11(7):e0158765. http://doi.org/10.1371/journal.pone.0158765.

2. Пильщикова В.В., Бондина В.М., Губарева Д.А., Пузанова Е.А. Профилактика заболеваний: учебное пособие для студентов лечебного и педиатрического факультетов. Краснодар, ГБОУ ВПО КубГМУ Минздрава России 2016;224 с. [Pilshchikova V.V., Bondina V.M., Gubareva D.A., Puzanova E.A. Prevention of diseases: a textbook for students of medical and pediatric faculties. Krasnodar, GBOU VPO KubGMU of the Ministry of Health of Russia 2016;224 p. (In Russian)].

3. Lee DE, Qamar M, Wilke RA. Relative contribution of genetic and environmental factors in CKD. S Dak Med 2021;(74):306–9.

4. Collins AJ, Foley RN, Herzog C, Chavers B, Gilbertson D, Ishani A, et al. US Renal Data System 2010. Annual data report. Am J Kidney Dis 2011;57(1 Suppl 1):A8,e1-526. http://doi.org/10.1053/j.ajkd.2010.10.007.

5. Gillen DL, Worcester EM, Coe FL. Decreased renal function among adults with a history of nephrolithiasis: A study of NHANES III. Kidney Int 2005;67(2):685-90. http://doi.org/10.1111/j.1523-1755.2005.67128.x.

6. Uribarri J. Chronic kidney disease and kidney stones. Curr Opin Nephrol Hypertens 2020;(29):237–42. http://doi.org/10.1097/MNH.0000000000000582.

7. Rule AD, Krambeck AE, Lieske JC. Chronic kidney disease in kidney stone formers. Clin J Am Soc Nephrol 2011;(6):2069–75. http://doi.org/10.2215/CJN.10651110.

8. Gambaro G, Favaro S, D’Angelo A. Risk for renal failure in nephrolithiasis. Am J Kidney Dis 2001;37(2):233–43. http://doi.org/10.1053/ajkd.2001.21285.

9. Hoppe B, Martin-Higueras C. Inherited conditions resulting in nephrolithiasis. Curr Opin Pediatr 2020;32(2):273–83. http://doi.org/10.1097/MOP.0000000000000848.

10. Edvardsson VO, Goldfarb D, Lieske JC, Lasic LB, Anglani F, Milliner DS, et al. Hereditary causes of kidney stones and chronic kidney disease. Pediatr Nephrol 2013;28(10):1923–42. http://doi.org/10.1007/s00467-012-2329-z.

11. Schiffl H, Lang SM. Update on biomarkers of acute kidney injury: moving closer to clinical impact? Mol Diagn Ther 2012;16(4):199-207. http://doi.org/10.1007/BF03262209.

12. Wasung ME, Chawla LS, Madero M. Biomarkers of renal function, which and when? Clin Chim Acta 2015;1(438):350-7. http://doi.org/10.1016/j.cca.2014.08.039.

13. Бобкова И.Н., Ватазин А.В., Ветчинникова О.Н., Волгина Г.В., Голубев Р.В., Горелова Е.А. и др. Клинические рекомендации. Хроническая болезнь почек. Одобрено Научно-практическим Советом Минздрава РФ. [Электронный ресурс]. URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/469_2 (дата обращения 05.04.2022). [Bobkova I.N., Vatazin A.V., Vetchinnikova O.N., Volgina G.V., Golubev R.V., Gorelova E.A., et al. Clinical recommendations. Chronic kidney disease. Approved by the Scientific and Practical Council of the Ministry of Health of the Russian Federation. [Electronic resource]. URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/469_2 (accessed 04/05/2022). (In Russian)].

14. Шарвадзе Г.Г., Керимов А.К., Мамедов М.Н. Кардиометаболические нарушения и мочекаменная болезнь: патогенетические аспекты коморбидности. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2017;16(6):122-127. [Sharvadze G.G., Kerimov A.K., Mamedov M.N. Cardiometabolic disorders and urolithiasis: pathogenesis of comorbidity. Kardiovaskulyarnaya terapiya i profilaktika = Cardiovascular Therapy and Prevention 2017;16(6):122-7. (In Russian)]. http://doi.org/10.15829/1728-8800-2017-6-122-127.

15. Хуснутдинова Л.А. Современные методы исследования функции почек. Практическая медицина 2008;1(25):40-2. [Khusnutdinova L.A. Modern methods of studying the function of the kidneys. Prakticheskaya meditsina = Practical Medicine 2008;1(25):40-2 (In Russian)].

16. Bellomo R, Ronco C, Kellum JA, Mehta RL, Palevsky P. Acute renal failure – definition, outcome measures, animal models, fluide therapy and information technology needs: the Second International Consensus Conference of the Acute Dyalisis Quality Initiative (ADQI) Group. Crit Care 2004;8(4):R204–12. http://doi.org/10.1186/cc2872.

17. Ferguson MA, Waikar SS. Established and emеrgigng markers of kidney function. Clin Chem 2012;58(4):680–9. http://doi.org/10.1373/clinchem.2011.167494.

18. Мирошкина И.В., Грицкевич А.А., Байтман Т.П., Пьяникин С.С., Аревин А.Г., Калинина Д.В. и соавт. Роль маркеров острого повреждения почки в оценке функции почки при ее ишемии. Экспериментальная и клиническая урология 2018;(4):114-21. [Miroshkina I.V., Grickevich A.A., Bajtman T.P., P'yanikin S.S., Arevin A.G., Kalinina D.V., et al. The role of markers of acute kidney damage in assessing kidney function with its ischemia. Eksperimentalnaya i Klinicheskaya urologiya = Experimental and Clinical Urology 2018;(4):114-21. (In Russian)].

19. Xue Y, Daniels LB, Maisel S, Iqbal MN. Cardiac biomarkers. In book Reference Module in Biomedical Sciences. Elsevier 2014. URL: https://doi.org/10.1016/B978-0-12-801238-3.00022-2. (дата обращения 05.04.2022).

20. Волкова И.А., Савина М.И. Особенности методов оценки скорости клубочковой фильтрации. Медицинский алфавит 2019;3(22):43-7. [Volkova I.A., Savina M.I. Features of methods of glomerular filtration rate estimation. Meditsinskiy alfavit = Medical alphabet 2019;3(22):43-7. (In Russian)]. http://doi.org/10.33667/2078-5631-2019-3-22(397)-43-47.

21. Fried L. When Increase in Serum Creatinine Doesn’t Imply Kidney Damage. Clin J Am Soc Nephrol 2020;15(3):304–5. http://doi.org/10.2215/CJN.14521119.

22. Cameron AT, Gibson A. Creatinuria in certain diseased conditions. Can Med Assoc J 1922;12(6);393-400. PMC1524468.

23. Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю., Викулова О.К., Галстян Г.Р., Кураева Т.Л., и др. Алгоритм специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Под редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. 8-й выпуск. Сахарный диабет 2017;20(1S):1–112. [Dedov I.I., Shestakova M.V., Mayorov A.Yu., Vikulova O,K., Galstian G.R., Kuraeva T.L., et al. Algorithm for specialized medical care for patients with diabetes mellitus. Edited by I.I. Dedova, M.V. Shestakova, A.Yu. Mayorova. 8th edition. Sakharnyy diabet = Diabetes Mellitus 2017;20(1S):1–112. (In Russian)].

24. National Kidney Foundation. URL: https://www.kidney.org/professionals/kdoqi/GFR_calculator/ (дата обращения 23.03.2022).

25. Маршалл В. Дж., Бангерт С.К. Клиническая биохимия, 6-е изд., перераб. и доп. Пер. с англ. М.: Издательский дом БИНОМ 2021;79-83 с. [Marshall W.J., Bangert S.K. Clinical Biochemistry, 6th ed., Revised. and add. Trans. from English. M.: BINOM Publishing House 2021; 79-83 p.].

26. Laterza OF, Price CP, Scott MG. Cystatin C: an improved estimator of glomerular filtration rate? Clin Chem 2002;48(5):699–707.

27. Filler G, Bokenkamp A, Hofmann W, Le Bricon T, Martinez-Bru C, Grubb A. Cystatin C as a marker of GFR – history, indication, and future research. Clin Biochem 2005;38(1):1-8. http://doi.org/10.1016/j.clinbiochem.2004.09.025.

28. Herget-Rosenthal S, Marggraf G, Husing J, Goring F, Pietruck F, Janssen O, et al. Early detection of acute renal failure by serum cystatin C. Kidney Int 2004;66(3):1115-22. http://doi.org/10.1111/j.1523-1755.2004.00861.x.66: 1115–22.

29. Пушкарь Д.Ю., Цибин А.Н., Раснер П.И., Забродина Н.Б., Котенко Д.В., Сулецкая Ю.А., и др. Лабораторная диагностика в урологии. Методические рекомендации №57; М., Издательский дом «АБВ-пресс»;102 с. [Pushkar D.Yu., Tsibin A.N., Rasner P.I., Zabrodina N.B., Kotenko D.V., Suletskaya Yu.A., et al. Laboratory diagnostics in urology. Methodological recommendations №57;M., ABV-press Publishing House;102 p. (In Russian)].

30. Guo Y, Huang H, Chen Y, Shen C, Xu C. Association between circulating cystatin C and hyperuricemia: a cross-sectional study. Clin Rheumatol 2022;41(7):2143-51. http://doi.org/10.1007/s10067-022-06139-6.

31. Kovacevic L, Lu H, Kovacevic N, Thomas R, Lakshmanan Y. Cystatin C. Neutrophil Gelatinase-associated Lipocalin, and Lysozyme C: Urinary biomarkers for detection of early kidney dysfunction in children with urolithiasis. Urology 2020; 221-6. http://doi.org/10.1016/ j.urology.2020.05.050.

32. Hojs R, Bevc S, Ekart R, Gorenjak M, Puklavec L. Serum cystatin C-based equation compared to serum creatinine-based equations for estimation of glomerular filtration rate in patients with chronic kidney disease. Clin Nephrol 2008;70(1):10-7. http://doi.org/10.5414/cnp70010.

33. Stevens LA, Coresh J, Schmid CH, Feldman HI, Froissart M, Kusek J, et al. Estimating GFR using serum cystatin C alone and in combination with serum creatinine: a pooled analysis of 3418 individuals with CKD. Am J Kidney Dis 2008;51(3):395–406. http://doi.org/10.1053/ j.ajkd.2007.11.018.

34. Tidman M, Sjostrom P, Jones I. A comparison of GFR estimating formulae based upon s-cystatin C and s-creatinine and a combination of the two. Nephrol Dial Transplant 2008;23(1):154–60. http://doi.org/10.1093/ndt/gfm661.

35. Mao W, Liu S, Wang K, Wang M, Shi H, Liu Q, et al. Cystatin C in evaluating renal function in ureteral calculi hydronephrosis in adults. Kidney Blood Press Res 2020;45(1):109-21. http://doi.org/10.1159/000504441.

36. Xin C, Xie J, Fan H, Sun X, Shi B. Association between serum cystatin C and thyroid diseases: a systematic review and meta-analysis. Front Endocrinol 2021;12:766516. http://doi.org/10.3389/fendo.2021.766516.

37. Lean I, Paal M, Suttmann Y, Dengler C, Schönermarck U. The effect of glucocorticoids on serum cystatin C in identifying acute kidney injury: a propensity-matched cohort study. BMC Nephrol 2020;21(1):519. http://doi.org/10.1186/s12882-020-02165-1.

38. Miyata T, Jadoul M, Kurokawa K, Van Ypersele de Strihou C. Beta-2-microglobulin in renal disease. J Am Soc Nephrol 1998;9(9):1723–35. http://doi.org/10.1681/ASN.V991723.

39. Filler G, Priem F, Lepage N, Sinha P, Vollmer I, Clark H. et al. Beta-trace protein, cystatin C, beta(2)-microglobulin and creatinine compared for detecting impaired glomerular filtration rates in children. Clin Chem 2002;48(5):729–36.

40. Inker LA, Couture SJ, Tighiouart H., Abraham AG, Beck GJ, Feldman HI, et al. A new panel-estimated GFR, including β(2)-microglobulin and β-trace protein and not including race, developed in a diverse population. Am J Kidney Dis 2021;77(5):673–83. http://doi.org/10.1053/j.ajkd.2020.11.005.

41. Inker LA, Coresh J, Sang Y, Hsu CY, Foster MC, Eckfeldt JH, et al. Filtration markers as predictors of ESRD and mortality: individual participant data meta-analysis. Clin J Am Soc Nephrol 2017;12(1):69-78. http://doi.org/10.2215/CJN.03660316.

42. Israni AK, Kasiske BL. Laboratory assessment of kidney disease: сlearance, urinalysis and kidney biopsy. In: Brenner and Rector`s the kidney 2008; Philadelphia (PA), Saunders Elsevier; 8th ed.;(1):724–56.

43. Shoaib M, Shehzad A, Omar M, Rakha A, Raza H, Sharif HR, et al. Inulin: Properties, health benefits and food applications. Carbohydr Polym 2016;(147):444-54. http://doi.org/10.1016/j.carbpol.2016.04.020.

44. Delanaye P, Ebert N, Melsom T, Gaspari F, Mariat C, Cavalier E, et al. Iohexol plasma clearance for measuring glomerular fi ltration rate in clinical practice and research: a review. Part 1: How to measure glomerular filtration rate with iohexol? Clin. Kidney J 2016;9(5):682-99.

45. El Assri S, Sam H, El Assri A, Bentata Y, Saalaoui E, Rochdi C, et al. Iohexol assay for direct determination of glomerular filtration rate: optimization and development of an HPLC-UV method for measurement in serum and urine. Clin Chim Acta 2020;(508):115-21. http://doi.org/10.1016/j.cca.2020.04.038.

46. Soman RS, Zahir H, Akhlaghi F. Development and validation of an HPLC-UV method for determination of iohexol in human plasma. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci 2005;816(1-2):339-43. http://doi.org/10.1016/j.jchromb.2004.11.046.

47. Delanaye P, Melsom T, Ebert N, Bäck SE, Mariat C, Cavalier E, et al. Iohexol plasma clearance for measuring glomerular filtration rate in clinical practice and research: a review. Part 2: Why to measure glomerular filtration rate with iohexol? Clin Kidney J 2016t;9(5):700-4. http://doi.org/10.1093/ckj/sfw071.

48. Van Houcke SK, Seaux L, Cavalier E, Speeckaert MM, Dumoulin E, Lecocq E, et al. Determination of iohexol and iothalamate in serum and urine by capillary electrophoresis. Electrophoresis 2016;37(17-18):2363-7. http://doi.org/10.1002/elps.201600084.

49. Cavalier E, Rozet E, Dubois N, Charlier C, Hubert P, Chapelle JP, et al. Performance of iohexol determination in serum and urine by HPLC: validation, risk and uncertainty assessment. Clin Chim Acta 2008;396(1-2):80-5. http://doi.org/10.1016/j.cca.2008.07.011.

50. Ion V, Legoff C, Cavalier E, Delanaye P, Servais AC, Muntean DL, et al. Determination of iohexol by capillary blood microsampling and UHPLC-MS/MS. J Pharm Anal 2019;9(4):259- 265. http://doi.org/10.1016/j.jpha.2019.06.003.

51. Guignard J-P. Postnatal Development of Glomerular Filtration Rate in Neonates. In book: Fetal and Neonatal Physiology (Fifth Edition) 2017;(2):993-1002. http://doi.org/10.1016/B978- 0-323-35214-7.00103-7.

52. Weyer K, Nielsen R, Petersen SV, Christensen EI, Rehling M, Birn H. Renal uptake of 99mTc-dimercaptosuccinic acid is dependent on normal proximal tubule receptor-mediated endocytosis. J Nucl Med 2013;54(1):159-65. http://doi.org/10.2967/jnumed.112.110528.

53. Xie P, Huang JM, Liu XM, Wu WJ, Pan LP, Lin HY. 99mTc-DTPA renal dynamic imaging method may be unsuitable to be used as the reference method in investigating the validity of CDK-EPI equation for determining glomerular filtration rate. PLoS One 2013;8(5):e62328. http://doi.org/10.1371/journal.pone.0062328.

54. Speeckaert M, Delanghe J. Oxford Textbook of Clinical Nephrology (Fourth ed.). Volume 1 Section 1. Assessment of renal function. Oxford: Oxford University Pres 2015;44-61.

55. Клигуленко Е.Н., Зозуля О.А. Человеческий сывоточный альбумин (прошлое и будущее). Медицина неотложных состояний 2017;5(84):26-30. [Kligulenko E.N., Zоzulya O.A. Human serum albumin (the past and the future). Meditsina neotlozhnykh sostoyaniy = Emergency medicine 2017;5(84):26-30. (In Russian)]. http://doi.org/10.22141/2224-0586.5.84.2017.109356.

56. Van der Velde M, Matsutshita K, Coresh J, Astor BC, Woodward M, Levey A, et al. Lower estimated glomerular filtration rate andhigher albuminuria are associated with all-cause and cardio-vascular mortality. A collaborative meta-analysis of high-risk population cohort. Kidney Int 2011;79(12):1341-52. http://doi.org/10.1038/ki.2010.536.

57. Лясковская Н.И. Альбуминурия как важный маркер в диагностике хронической болезни почек: возможности использования в стационаре. Тезисы V юбилейного евразийского конгресса кардиологов 11-12 сентября 2017; г. Бишкек. Евразийский кардиологический журнал 2017;(3):51-52. [Lyaskovskaya N.I. Albuminuria as an important marker in the diagnosis of chronic kidney disease: possibilities of use in the hospital. Abstracts of the V Anniversary Eurasian Congress of Cardiology 11-12 Sept 2017; Bishkek. Evrazijskij kardiologičeskij žurnal = Eurasian Heart Journal 2017;(3):51-2 (In Russian)].

58. Чернявский В.В. Жировая болезнь печени как интегральная проблема внутренней медицины. Новости медицины и фармации 2011;(4(354)):16-18. [Chernyavsky V.V. Fatty liver disease as an integral problem of internal medicine. Novosti meditsiny i farmatsii = News of medicine and pharmacy 2011;(4(354)):16-8. (In Russian)].

59. Кравчун Н.А., Земляницына О.В., Чернявская И.В., Караченцев Ю.И. Альбуминурия как маркер эндотелиальной дисфункциии ранний предиктор сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с сахарным диабетом. Проблеми ендокринної патологи 2016;3(57):7-16. [Kravchun N.A., Zemlianitsyna O.V., Cherniavskaya I.V., Karachentsev Yu. I. Albuminuria as a marker of endothelial dysfunction and early predictor of cardiovascular complication in patients with diabetes mellitus. Problemi endokrinnoї patologi = Problems of Endocrine Pathology 2016;3(57):7-16. (In Russian)].

60. Грязнова М.А., Хамнуева Л.Ю., Давыдова А.В., Орлова Г.М. Функциональное состояние почек и альбуминурия у больных с болезнью Грейвса при декомпенсированном тиреотоксикозе и на фоне эутиреоза. Сибирский медицинский журнал (Иркутск) 2014;125(2):42-5. [Gryaznova M.A., Khamnueva L.Yu., Davydova A.V., Orlova G.M. Renal function and albuminuria in patients with Graves' disease with decompensated thyrotoxicosis and on the background of euthyroidism. Sibirskij medicinskij žurnal = The Siberian Medical Journal (Irkutsk) 2014;125(2):42-5. (In Russian)].

61. Park JI, Baek H, Kim BR, Jung HH. Comparison of urine dipstick and albumin: creatinine ratio for chronic kidney disease screening: A population-based study. PLoS One 2017;12(2):e0171106. http://doi.org/10.1371/journal.pone.017110.

62. Румянцев А.Ш. Острое повреждение почек. Научно-популярное приложение к журналу «Нефрология» 2011;(15):47-58. [Rumyantsev A.Sh. Acute kidney injury. Popular scientific supplement to the journal «Nephrology» 2011;(15):47-58. (In Russian)]. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2011-15-0-47-58.

63. Soni SS, Ronco C, Katz N, Cruz DN. Early diagnosis of acute kidney injury: the promise of novel biomarkers. Blood Purif 2009;28(3):165-74. http://doi.org/10.1159/000227785.

64. Mishra J, Dent C, Tarabishi R, Mitsnefes MM, Ma Q, Kelly C, et al. Neutrophil gelatinaseassociated lipocalin (NGAL) as a biomarker for acute renal injury after cardiac surgery. Lancet 2005; 365(9466):1231–8. http://doi.org/10.1016/S0140-6736(05)74811-X.

65. Luo Q, Zhou F, Dong H, Wu L, Chai L, Lan K, Wu M. Implication of combined urinary biomarkers in early diagnosis of acute kidney injury following percutaneous coronary intervention. Clin Nephrol 2013;79(2):85-92. http://doi.org/10.5414/CN106852.

66. Benli E, Ayyildiz SN, Cirrik S, Noyan T, Ayyildiz A, Cirakoglu A. Early term effect of ureterorenoscopy (URS) on the kidney: research measuring NGAL, KIM-1, FABP and CYS C levels in urine. Int Braz J Urol 2017;43(5):887-95. http://doi.org/10.1590/ S1677-5538.IBJU.2016.063.

67. Tamimi A, Kord E, Rappaport YH, Cooper A, Abu Hamad R, Efrati S, et al. Salivary neutrophil gelatinase-associated lipocalin sampling feasibility in acute renal colic. J Endourol 2018;32(6):566-71. http://doi.org/10.1089/end.2017.0864.

68. Khandrika L, Koul S, Meacham RB, Koul HK. Kidney injury molecule-1 is up-regulated in renal epithelial cells in response to oxalate in vitro and in renal tissues in response to hyperoxaluria in vivo. PLoS One 2012;7(9):e44174. http://doi.org/10.1371/journal.pone.0044174.

69. Balasar M, Pişkin MM, Topcu C, Demir LS, Gürbilek M, Kandemir A, et al. Urinary kidney injury molecule-1 levels in renal stone patients. World J Urol 2016 Sep;34(9):1311-6. http://doi.org/10.1007/s00345-016-1765-y.

70. Назаров Т.К., Комяков Б.К., Рычков И.В., Трубникова К.Е., Турсунов А.И. Роль биомаркеров острого повреждения почек при литотрипсии камней высокой плотности. Урология 2019;(1):23-7. [Nazarov T.Kh., Komyakov B.K., Rychkov I.V., Trubnikova K.E. Tursunov A.I. Role of biomarkers of acute kidney damage during lithotripsy of high-density stones. Urologiya = Urologiia 2019;(1):23-7. (In Russian)]. http://doi.org/10.18565/urology.2019.1.23-27.

71. Menez S, Parikh CR. Assessing the health of the nephron in acute kidney injury: biomarkers of kidney function and injury. Curr Opin Nephrol Hypertens 2019;28(6):560-566. http://doi.org/10.1097/MNH.0000000000000538.

72. Onopiuk A, Tokarzewicz A, Gorodkiewicz E. Cystatin C: a kidney function biomarker. Adv Clin Chem 2015;(68):57–69. http://doi.org/10.1016/bs.acc.2014.11.007.

73. Miller TR, Anderson RJ, Linas SL, Henrich WL, Berns AS, Gabow PA, et al. Urinary diagnostic indices in acute renal failure: a prospective study. Ann Intern Med 1978;89(1):47-50. http://doi.org/10.7326/0003-4819-89-1-47.

74. Koyner JL, Chawla LS. Use of stress tests in evaluating kidney disease. Curr Opin Nephrol Hypertens 2017;26(1):31-5. http://doi.org/10.1097/MNH.0000000000000292.

75. Perazella MA. The urine sediment as a biomarker of kidney disease. Am J Kidney Dis 2015;66(5):748–55. http://doi.org/10.1053/j.ajkd.2015.02.342.

76. Tanaka T, Doi K, Maeda-Mamiya R, Negishi K, Portilla D, Sugaya T, et al. Urinary L-type fatty acid-binding protein can reflect renal tubulointerstitial injury. Am J Pathol 2009;174(4):1203–11. http://doi.org/10.2353/ajpath.2009.080511.

77. Speeckaert MM, Speeckaert R, Laute M, Vanholder R, Delanghe JR. Tumor necrosis factor receptors: biology and therapeutic potential in kidney diseases. Am J Nephrol 2012;36(3):261–70. http://doi.org/10.1159/000342333.

78. Rabito CA, Chen Y, Schomacker KT, Modell MD. Optical, real-time monitoring of the glomerular filtration rate. Appl Opt 2005;44(28):5956–65. http://doi.org/10.1364/ao.44.005956.

79. Scock-Kusch D, Xie Q, Shulhevish Y, Hesser J, Stsepankou D, Sadick M, et al. Transcutaneous assessment of renal function in conscious rats with a device for measuring FITC-sinistrin disappearance curves. Kidney Int 2011;(79)11:1254–8. http://doi.org/10.1038/ki.2011.31.

80. Wang E, Meier DJ, Sandoval RM, Von Hendy-Willson VE, Pressler BM, Bunch RM, et al. A portable fiberoptic ratiometric fluorescence analyzer provides rapid point-of- care determination of glomerular filtration rate in large animals. Kidney Int 2012;81(1):112–7. http://doi.org/10.1038/ki.2011.294.