18+

 

Номер №3, 2021 - стр. 100-111

Современные возможности патогенетического лечения пациентов с нарушениями пуринового обмена DOI: 10.29188/2222-8543-2021-14-3-100-110

Для цитирования: Руденко В.И., Демидко Ю.Л., Краев И.Г. Современные возможности патогенетического лечения пациентов с нарушениями пуринового обмена. Экспериментальная и клиническая урология 2021;14(3):100-110; https://doi.org/10.29188/2222-8543-2021-14-3-100-110
Руденко В.И., Демидко Ю.Л., Краев И.Г.
Сведения об авторах:
  • Руденко В.И. – д.м.н, профессор, заведующий отделением рентген-ударноволновой дистанционной литотрипсии Институт урологии и репродуктивного здоровья человека. Клиника урологии им. Р.М. Фронштейна ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет); Москва, Россия; РИНЦ AuthorID 57064
  • Демидко Ю.Л. – д.м.н. врач-уролог Института урологии и репродуктивного здоровья человека, Клиника урологии им. Р.М. Фронштейна ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет); Москва, Россия; РИНЦ AuthorID: 584862
  • Краев И.Г. – врач-уролог, ФГБУЗ МСЧ № 152 ФМБА России; Москва, Россия
159

ВВЕДЕНИЕ

Обмен пуринов представляет собой сложный биохимический процесс, в котором принимают участие многие ферментные системы человека. Нарушение пуринового обмена проявляется повышенной выработкой мочевой кислоты, что приводит к гиперурикемии и гиперурикурии. Наиболее частыми формами нарушений пуринового обмена являются уратная форма мочекаменной болезни (МКБ), подагра и бессимптомная гиперурикемия.

Цель данной работы – изучение данных о распространенности, формах, диагностике и современных методах лечения нарушения пуринового обмена.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Обзор литературы проводился с использованием библиографических баз данных рецензируемых журналов (PubMed, Web of Science, Science Direct). Ввиду естественной широты тематики в исследование были включены научные публикации с 1992 по 2021 год. Соответствующие статьи были идентифицированы по ключевым словам и критериям поиска по медицинской тематике (заголовки по медицинской тематике, MeSH): «uric acid metabolism», «purine metabolism», «urate nephrolithiasis», «treatment of urate nephrolithiasis». Поиск ограничивался рецензируемыми англоязычными статьями. Всего были идентифицированы 270 оригинальных публикаций, из них были отобраны и проанализированы 36 статей.

РЕЗУЛЬТАТЫ

МЕТАБОЛИЗМ МОЧЕВОЙ КИСЛОТЫ

Образование и метаболизм мочевой кислоты – это сложные процессы, в которых участвуют различные факторы, регулирующие ее выработку в печени, а также выведение этого соединения почками и кишечником.

Мочевая кислота – это слабая кислота (pKa 5,8), которая при физиологическом pH существует в основном в виде уратов. Ураты образуются в результате метаболизма пуриновых азотистых оснований (аденина и гуанина) как эндогенных, так и экзогенных (рис. 1) [1].

Пути продукции уратов. AMP

Рис. 1. Пути продукции уратов. AMP – аденозинмонофосфат; APRT – аденинфосфорибозилтрансфераза; ATP – аденозинтрифосфат; GMP – гуанозинмонофосфат; GTP – гуанозинтрифосфат; HPRT – гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза; IMP – инозинмонофосфат; PNP – пуриннуклеотидфосфорилаза; PRPP – 5- фосфорибозил-1-пирофосфата Адаптировано из A.K. Mandal, 2015 [1]
Fig. 1. Pathways of urate production. AMP – adenosine monophosphate; APRT – adenine phosphoribosyl transferase; ATP – adenosine triphosphate; GMP – guanosine monophosphate; GTP – guanosine triphosphate; HPRT – hypoxanthine guanine phosphoribosyl transferase; IMP – inosine monophosphate; PNP – purine nucleotide phosphorylase; PRPP – 5-phosphoribosyl-1-pyrophosphate Adapted from A.K. Mandal, 2015 [1]

У большинства видов млекопитающих мочевая кислота, образующаяся в результате метаболизма пуринов, подвергается окислительной деградации с помощью фермента уриказы, образуя более растворимое соединение аллантоин. У человека ген уриказы поврежден двумя мутациями, которые вводят преждевременные стоп-кодоны. Отсутствие уриказы в сочетании с обширной реабсорбцией отфильтрованных уратов приводит к тому, что уровни уратов в плазме человека примерно в десять раз выше, чем у большинства других млекопитающих.

Примерно одна треть объема уратов выводится через желудочно-кишечный тракт, а остальная часть выводится с мочой. В плазме ураты свободно фильтруются почечными клубочками. Последующий двунаправленный транспорт по нефрону приводит к чистой реабсорбции.

ФОРМЫ НАРУШЕНИЙ ПУРИНОВОГО ОБМЕНА

Пуриновый обмен – это совокупность протекающих в живых организмах процессов синтеза и распада пуринов и пуриновых нуклеотидов. При нарушениях пуринового обмена происходит гиперпродукция мочевой кислоты, что проявляется повышением ее концентрации в крови (гиперурикемия) и моче (гиперурикурия). Наиболее частыми формами нарушений пуринового обмена являются уратная форма МКБ, подагра и бессимптомная гиперурикемия.

Бессимптомная гиперурикемия

Бессимптомная гиперурикемия – это термин, традиционно применяемый к условиям, в которых концентрация уратов в сыворотке повышена, но при этом не наблюдается ни симптомов, ни признаков отложения кристаллов мононатриевого урата. Хотя эти клинические проявления могут развиться у человека с гиперурикемией в любой момент, около двух третих или более таких людей остаются бессимптомными, у них никогда не развиваются обострения подагры, точечная подагра, острая или хроническая гиперурикемическая нефропатия или нефролитиаз [2].

Гиперурикемия биохимически определяется как уровень мочевой кислоты (SUA) более 6,8 мг/дл на основе предела растворимости уратов. Американское исследование показало распространенность гиперурикемии у 21,2% мужчин и 21,6% – уженщин [3].

Развитию гиперурикемии могут способстовать факторы окружающей среды. Это частично обусловлено диетами с высоким содержанием фруктозы, пуринов (особенно из животных белков) и алкоголя (особенно пиво). Однако фракционная экскреция уратов также снижается у людей с ожирением, инсулинорезистентностью и гипертонией. Кроме того, существуют препараты, которые могут ухудшать выведение уратов, особенно тиазидные и петлевые диуретики. Гиперурикемия также является обычным явлением при нарушении функции почек и к моменту начала диализа примерно у половины пациентов с хронической почечной недостаточностью (ХПН) наблюдается гиперурикемия [4].

Подагра

Подагра – это клиническое проявление отложения кристаллического урата натрия. Она чаще всего проявляется артритом у взрослых, особенно у мужчин, с возрастающей распространенностью во всем мире, от 0,1 до 10%. Распространенность подагры увеличивается с возрастом во всех странах, а у пожилых людей (после 70 лет) несколько снижается (рис. 2) [5].

Распространенность подагры в зависимости от возраста. Адаптировано из C.F. Kuo, 2015 [5]

Рис. 2. Распространенность подагры в зависимости от возраста. Адаптировано из C.F. Kuo, 2015 [5]
Fig. 2. Prevalence of gout by age. Adapted from C.F. Kuo, 2015 [5]

Во всех странах мужчины имеют значительно более высокую распространенность подагры, чем женщины (рис. 3). Соотношение мужчин и женщин обычно составляет порядка 3-4:1.

Распространенность подагры по гендерному признаку. Адаптировано из C.F. Kuo, 2015 [5]

Рис. 3. Распространенность подагры по гендерному признаку. Адаптировано из C.F. Kuo, 2015 [5]
Fig. 3. Prevalence of gout by gender. Adapted from C.F. Kuo, 2015 [5]

Подагра возникает в результате устойчивой гиперурикемии (уровень мочевой кислоты ≥360 мкмоль/л), которая приводит к внутрисуставному и/или периартикулярному отложению кристаллов урата натрия. Гиперурикемия является центральным фактором развития подагры. При этом состоянии снижается растворимость уратов и возникает зарождение и рост кристаллов урата натрия [6].

Уратная форма МКБ

Общие сведения

Тремя основными факторами риска образования камней из мочевой кислоты и уратов являются низкий pH мочи, снижение диуреза и гиперурикозурия. Риск образования уратных камней, можно оценить путем измерения этих трех факторов в суточной моче [7].

Высокая кислотность мочи является наиболее частым фактором риска образования камней из мочевой кислоты. У большинства пациентов с уратными камнями устойчиво низкий уровень pH мочи. Константа кислотной диссоциации мочевой кислоты составляет 5,5. В водном растворе при температуре 37°C мочевая кислота имеет константу растворимости примерно 100 мг/л, а растворимость уратов в 20 раз больше. Когда уровень pH падает ниже 5,5, концентрация недиссоциированной мочевой кислоты значительно превышает концентрацию уратов. Таким образом, низкий уровень pH мочи в значительной степени способствует осаждению, кристаллизации мочевой кислоты и камнеобразованию [8].

Кроме того, фактором образования уратных конкрементов является гиперурикозурия, то есть повышенное выделение мочевой кислоты с мочой. Гиперурикозурия является причиной образования до 63% уратных камней даже без постоянно низкого pH мочи [9, 10].

Еще одной причиной развития уратных форм МКБ служит снижение диуреза. Камнеобразование определяется концентрацией, а не уровнем кристаллизующихся растворенных веществ. Перенасыщение (ПН) мочи, или суперсатурация, может быть вызвана низким объемом мочи по соотношению концентрации веществ в моче к их растворимости. Когда пороговое значение ПН меньше 1, кристаллы вещества будут растворяться; когда значение ПН больше 1, кристаллы вещества будут расти и образовывать конкременты [11]. Таким образом, если концентрация уратов в моче слишком высока, мочевая кислота и урат натрия могут выпадать в осадок и вызывать образование камней.

Распространенность

Уратные камни составляют около 5-10% всех конкрементов в почках и являются третьими по распространенности мочевыми камнями после оксалатных и струвитных камней. Заболеваемость существенно различается по регионам. Например, наиболее высокая распространенность отмечается на Ближнем Востоке (22-28%), в то время как в США – всего 8-10%. Точная причина глобального разнообразия распространенности камней мочевой кислоты еще полностью не выяснена. Возможно, это связано с высокой распространенностью ожирения или метаболического синдрома, диабета и гипертонии, которые обычно связаны с уратным нефролитиазом. Установлено, что у лиц с конкрементами в мочевыводящих путях и метаболическим синдромом/диабетом 2 типа, повышенный уровень мочевой кислоты встречается чаще, чем в других группах населения. Было обнаружено, что 33,9% пациентов с МКБ и диабетом 2 типа имели уратные камни по сравнению с 6,2% среди недиабетических пациентов [12].

Симптоматика

У 50% пациентов заболевание продолжительное время протекает латентно. Клиника зависит от формы и варианта течения мочекислой нефропатии. Для острой уратной обструктивной нефропатии характерно внезапное начало с возникновением интенсивной боли и тяжести в поясничной области, дизурическими явлениями, макрогематурией, резким уменьшением количества мочи. Почечная симптоматика нередко сочетается с подагрической суставной атакой. При уратном нефролитиазе с постепенным отложением солей и формированием камней периодически наблюдаются двухсторонние почечные колики с острой болью в области поясницы, иррадиирующей в бедро и пах, тошнотой и рвотой, напряжением мышц передней брюшной стенки, лихорадкой. Возможно спонтанное отхождение конкрементов.

При хроническом интерстициальном нефрите или гломерулонефрите основными проявлениями становятся стойкое повышение артериального давления, выявляемое у 70% пациентов, увеличение диуреза в течение суток и в ночное время. Изредка в моче появляется кровь. Симптоматика усугубляется при снижении фильтрующей функции подагрической почки: больных беспокоят постоянные ноющие боли, отмечаются расстройства мочеиспускания, гематурия, снижение объема мочи, выделенной за сутки. Важным признаком является красновато-бурый цвет мочи за счет окрашивания кристаллами мочекислого аммония [13].

Различные типы конкрементов можно отличить в ходе инструментальной и лабораторной диагностики (табл. 1).

Таблица 1. Различия между типами мочекислых камней
Table 1. Differences between the types of uric acid stones

Показатель
Parameter
Тип конкремента /Type of stone
Уратный
Urate
Ксантиновый
Xanthine
2,8-Дигидроксиадениновый
2,8-Dihydroxy-adenine
Смешанный: урат-кальций
Mixed: urate-calcium
Гиперурикозури-1 ческий кальций
Hyperuricosuric calcium
Позитивен на рентгеновском снимке
Radiopaque
Нет
No
Нет
No
Нет
No
Да
Yes
Да
Yes
рН мочи
Urine pH

Decrease
Норма
Normal
Норма
Normal
Норма/↓
Normal/Decrease
Норма
Normal
Мочевая кислота в моче
Uric acid in urine
Норма
Normal
↑/Норма
Normal
Норма
Normal
Норма/↑
Normal/Increase

Increase
Фракционная секреция мочевой кислоты
Fractional secretion of uric acid

Decrease
Норма
Normal
Норма
Normal
Норма/↓
Normal/Decrease
Норма
Normal
Кальций в моче
Urine calcium
Норма
Normal
Норма
Normal
Норма
Normal
Норма/↑
Normal/Increase
Норма
Normal
Мочевая кислота в сыворотке
Serum uric acid

Increase

Decrease
Норма
Normal
Норма/↑
Normal/Increase
Норма
Normal
Реакция на подщелачивающую терапию
Reaction to alkalizing therapy
Да
Yes
Нет
No
Нет
No
Да
Yes
Да
Yes

Как ксантиновые, так и 2,8-дигидроксиадениновые (2,8-DHA) камни рентгеннегативны и поэтому могут быть ошибочно приняты за камни из мочевой кислоты. Ксантиновые камни обычно развиваются у пациентов, получающих аллопуринол, или у пациентов с врожденными патологиями, такими как синдром Леша-Нихана или наследственная ксантинурия, аутосомно-рецессивный дефицит ксантиноксидазы. Камни 2,8-DHA встречаются у пациентов с аутосомно-рецессивным заболеванием, дефицитом аденинфосфорибозилтрансферазы. Оба типа камней совершенно нерастворимы и не поддаются ощелачивающей терапии, что дает ключ к диагностике. При наследственной ксантинурии уровень мочевой кислоты в сыворотке крови низкий [14, 15].

Дифференциальный диагностический ряд также включает кальциевые камни, такие как гиперурикозурические кальциевые камни и смешанные камни, содержащие мочевую кислоту и оксалат кальция. Гиперурикозурия является общим фактором риска для камней, содержащих кальций и мочевую кислоту. Однако кальциевый нефролитиаз чаще ассоциируется с гиперурикозурией, чем мочекислый нефролитиаз. В отчете, посвященном оценке метаболических нарушений и связанных с ними камней в почках, было обнаружено, что 78% лиц с гиперурикозурическими камнями имеют камни из оксалата кальция, а у 10% – камни из фосфата кальция. Гиперурикозурия обычно возникает из-за неосмотрительности в питании и повышенного потребления пуриновых оснований. Другие особенности, которые отличают этих пациентов от пациентов с уратными камнями, включают нормальную концентрацию мочевой кислоты в сыворотке и нормальный pH мочи. Напротив, у пациентов со смешанными камнями из мочевой кислоты и оксалата кальция основным нарушением обмена веществ является низкий pH мочи [16, 17].

Диагностика

Первоначальная оценка пациента с подозрением на наличие уратных конкрементов должна включать в себя полный сбор анамнеза и физикальное обследование с акцентом на вторичные факторы, которые способствуют образованию камней (сахарный диабет, метаболический синдром или подагрический артрит). Следует опросить пациента на предмет принимаемых лекарств и диеты. Выявление первопричины послужит ориентиром для будущего лечения.

Окончательный диагноз зависит от анализа камня, позволяющего выявить содержание мочевой кислоты. Если конкремент недоступен для оценки, рентгенологические и метаболические признаки также могут указывать на природу конкремента. Уратные камни кажутся рентгеннегативными на нативном снимке, но могут проявляться при компьютерной томографии. Кроме того, кислый pH мочи предполагает, что может присутствовать уратный компонент. У всех пациентов должна быть проанализирована суточная моча для выявления предрасполагающих факторов, включая низкий объем мочи, гиперурикозурию, экскрецию оксалатов, кальция, цитратов [18].

Первоначальный биохимический анализ крови должен включать определение уровня электролитов глюкозы и мочевой кислоты. Даже простая индикаторная полоска покажет низкий уровень pH мочи, часто 5,5 или ниже. Разовая порция мочи при длительном контакте с комнатным воздухом может выделять CO2 и подщелачиваться. Микрогематурия может присутствовать или отсутствовать. Кислая моча часто содержит мочевую кислоту, оксалат кальция или аморфные кристаллы мочевой кислоты. Кристаллы урата натрия встречаются реже. Кристаллы мочевой кислоты окрашиваются пигментом мочи и сохраняют цвет от желтого до коричневого. Однако простое наличие кристаллов мочевой кислоты не означает, что у пациента МКБ. Уратные соли натрия или калия принимают некристаллическую аморфную форму желтоватого или желто-красноватого цвета. Урат натрия может образовывать пучки игл или тонких призм [19].

Медикаментозное лечение

Варианты лечения камней в почках зависят от множества факторов, включая химический состав, размер, расположение, симптомы, наличие изменений повышения давления и инфекцию.

Подщелачивающая терапия

Медикаментозная литолитическая терапия в 70- 80% эффективна у пациентов с уратным нефролитиазом и является основным методом лечения в этих случаях. Она должна быть направлена на 3 аномалии, предрасполагающие к образованию камня: низкий pH мочи, повышенный уровень мочевой кислоты в моче и низкий диурез.

Подщелачивание мочи является основным методом растворения уратных конкрементов. Уровень pH при хемолизе по рекомендации Европейской ассоциации урологов должен быть в пределах 7,0-7,2. Доза подщелачивающего препарата может быть изменена в зависимости от клинической реакции и уровня pH мочи. Наиболее часто назначаемый цитрат калия препятствует уменьшению экскреции цитрата и увеличению экскреции кальция, сопровождающему нагрузку натрием. Тем не менее, такая терапия противопоказана пациентам с почечной недостаточностью или высоким уровнем калия в сыворотке крови [20, 21].

Аллопуринол

При наличии гиперурикозурии традиционно назначается аллопуринол. Этот препарат является конкурентным ингибитором фермента ксантиноксидазы, которая катализирует превращение гипоксантина в ксантин и ксантина в мочевую кислоту. Аллопуринол и его активный метаболит оксипуринол действуют как аналоги пуринов и снижают их синтез de novo за счет усиления восстановления с помощью гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы. Однако, несмотря на эффективность и широкое распространение аллопуринола, сообщается о множестве побочных эффектов, вызванных его применением [22]. Например, описано такое состояние как синдром гиперчувствительности к аллопуринолу, который встречается с частотой 1:1000 и характеризуется диффузной десквамативной кожной сыпью, лихорадкой, поражением печени, эозинофилией и почечной недостаточностью неясной этиологии. Этот синдром приводит к летальному исходу в 26% случаев [23]. Частота возникновения других побочных эффектов таких как кожные высыпания, диарея, нарушение функции печени составляет по разным данным от 36,5 до 85%, а частота отказа от приема вследствие непереносимости достигает 11% [24].

Фебуксостат

Помимо аллоуринола, в качестве урат-снижающей терапии применяется фебуксостат. Фебуксостат (Аденурик) является новым ингибитором ксантиноксидазы, который был одобрен управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) США для хронического лечения гиперурикемии у пациентов с подагрой. В 2017 году FDA включило предупреждение на этикетке препарата фебуксостат о сердечно-сосудистых осложнениях, в том числе инфаркта миокарда, инсульта и сердечной смерти. Эти данные были подтверждены в 2019 году. Предупреждение было основано на предварительных результатах постмаркетингового исследования безопасности, в котором приняли участие 6190 пациентов, принимающих препараты в среднем в течение 2,5 лет. Установленная частота внезапной сердечной смерти составила 2,7% для фебуксостата и 1,8% – для аллопуринола соответственно, а частота сердечно-сосудистой смерти составила 4,3% и 3,2% (р = 0,03) соответственно [25].

Расбуриказа

Расбуриказа — это рекомбинантный фермент уратная оксидаза, который превращает мочевую кислоту в аллантоин. Это дает дополнительное преимущество преобразования имеющейся мочевой кислоты в нейтральный метаболит, в отличие от аллопуринола, который предотвращает будущее образование мочевой кислоты [26].

Расбуриказа противопоказана при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD) и беременности. При дефиците G6PD во время действия расбуриказы накапливается избыток перекиси водорода, что подвергает пациентов риску гемолитической анемии и метгемоглобинемии. Побочные эффекты включают рвоту, тошноту, гипертермию, периферические отеки, беспокойство, головную боль, боль в животе, запоры и диарею [27].

Недостатки консервативного лечения повышенного уровня мочевой кислоты обуславливают необходимость постоянного поиска новых молекул и источников активных веществ, которые были бы так же эффективны, но более безопасны. Последние годы большой интерес вызывает применение флавоноиодов для лечения нарушений пуринового обмена.

Лютеолин (Luteolin)

Лютеолин – это флавоноид, присутствующий во многих фруктах, овощах и лекарственных растениях. Флавоноиды защищают растения от микроорганизмов и других экологических угроз, также положительно влияет на здоровье.

Ингибирующая концентрация, при которой активность ксантиноксидазы, фермента, участвующего в выработке мочевой кислоты и супероксид-радикалов, уменьшается на 50% (IC50) в одном из исследований составил всего 0,43 мкг/мл. Молекулярный докинг (метод молекулярного моделирования, позволяющий предсказать наиболее выгодную для образования устойчивого комплекса ориентацию и конформацию одной молекулы с другой) показал, что лютеолин связывается с теми же аминокислотными остатками белка ксантиноксидазы (КО), что и аллопуринол [28].

Результаты сравнительного исследования различных флавоноидов показали, что лютеолин имеет наивысшую эффективность в отношении ингибирования ксантиноксидазы. Также лютеолин обладает выраженной противовоспалительной активностью. В концентрации 10 мкмоль он снижает выработку фактора некроза опухоли (ФНО-α) и интерлейкина (ИЛ-6) на 73 и 81% соответственно, что сравнимо с дексаметазоном. Кроме того, лютеолин обладает наивысшей среди флавоноидов антиоксидантной и противовоспалительной активностью. IC50 в отношении ксантиноксидазы для лютеолина и аллопуринола составляют 4,5 против 8,5 мг/мл [29]. Соответственно, лютеолин как ингибитор КO и поглотитель супероксидных радикалов может быть полезен при поиске лучших традиционных лекарств от подагры, уратных камней в почках и ишемии [30].

Было проведено комплексное исследование влияния двух форм лютеолина (агликон и лютеолин-4’- О-гликозид) на все звенья патогенеза гиперурикемии и подагрического артрита. Обе формы вызывали достоверное снижение активности КО, что указывает на то, что прямая ингибирующая активность КО может быть основным антигиперурикемическим механизмом лютеолина и лютеолин-4'-O-глюкозида. Пероральное применение лютеолина достоверно снижало уровень мочевой кислоты в сыворотке крови на 34, 44 и 76% в дозировках 20, 40 и 100 мг/кг. Для Л-4’-О-г данные цифры составляли 49, 67 и 70% соответственно. Лютеолин и Л-4’-О-г во всех изученных дозах (20, 40, 100 мг/кг) выражено снижают экспрессию белка mouse urate transformer (mURAT1) и достоверно уменьшают экспрессию белка mouse glucose transformer (mGLUT9), которые повышаются при гиперурикемии по сравнению с контролем (рис. 4) [31].

Эффекты Лютеолина и Лютеолин-4-О-гликозида и аллопуринола на экспрессию белков mGLUT9 (A) и mURAT1 (B) в почечной ткани у мышей с гиперурикемией

Рис. 4. Эффекты Лютеолина и Лютеолин-4-О-гликозида и аллопуринола на экспрессию белков mGLUT9 (A) и mURAT1 (B) в почечной ткани у мышей с гиперурикемией
** p<0.01 по сравнению с контролем; ** p<0.01, * p < 0.05 по сравнению с моделью. Взято из Y. Lin et al, 2018 [31]

Fig. 4. Effects of Luteolin and Luteolin-4-O-glycoside and allopurinol on the expression of mGLUT9 (A) and mURAT1 (B) proteins in renal tissue in hyperuricemic mice.
** p <0.01 compared to control; ** p <0.01, * p <0.05 compared to the model. Adapted from Y. Lin et al, 2018, [31]

Гистологические исследования показывают, что лютеолин и Л-4’-О-г восстанавливают функцию почки, нарушенную избыточным уровнем мочевой кислоты [31]. Лютеолин и его гликозид уменьшают отек, обусловленный отложением кристаллов моноурата натрия в суставах и под кожей, и уменьшает инфильтрацию воспалительными клетками. Также лютеолин снижает уровень провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β и ФНО-α) (рис. 5) [24].

Эффекты Лютеолина и Лютеолин-4’-О-гликозида и колхицина на уровни ИЛ-1β и ФНО-α в сыворотке крови через 24 часа после подкожной инъекции кристаллов моноурата натрия. ## p<0.01 по сравнению с контролем

Рис. 5. Эффекты Лютеолина и Лютеолин-4’-О-гликозида и колхицина на уровни ИЛ-1β и ФНО-α в сыворотке крови через 24 часа после подкожной инъекции кристаллов моноурата натрия. ## p<0.01 по сравнению с контролем
** p<0.01 по сравнению с контролем; ** p<0.01, * p < 0.05 по сравнению с моделью. Взято из Y. Lin et al, 2018 [31]
Fig. 5. Effects of Luteolin and Luteolin-4'-O-glycoside and colchicine on serum IL-1β and TNF-α levels 24 hours after subcutaneous injection of sodium monourate crystals.
** p <0.01 compared to control; ** p <0.01, * p <0.05 compared to the model. Adapted from Y. Lin et al, 2018, [31]

Кверцетин (из экстракта Софоры японской)

Кверцетин – это природное химическое соединение группы флавоноидов. Кверцетин содержится во множестве овощей и фруктов. Больше всего кверцетина содержится в красном луке и чае.

Двойное слепое рандомизированное плацебоконтролируемое исследование показало, что прием 500 мг/сут кверцетина через 2 и 4 недели снижает уровень мочевой кислоты в крови на 15,9 и 26,5 мколь/л соответственно (рис. 6) [32].

Влияние кверцетина на уровень мочевой кислоты в плазме. * р<0,1; ** р<0,05 по сравнению с базовым значением

Рис. 6. Влияние кверцетина на уровень мочевой кислоты в плазме. * р<0,1; ** р<0,05 по сравнению с базовым значением. Взято из Y. Shi et al., 2016 [32]
Fig. 6. Effect of quercetin on plasma uric acid levels. *р <0.1; **р <0.05 compared to baseline. Adapted from Y. Shi et al., 2016 [32]

Наиболее вероятным механизмом действия кверцетина является прямое ингибирование ксантиноксидазы, как было показано в исследованиях in vitro. Другим возможным механизмом является усиление почечной экскреции мочевой кислоты, путем усиления гломерулярной фильтрации. Также эффективность может быть обусловлена непрямым антиоксидантным эффектом, который уменьшает микрососудистую ишемию клубочков и приводит к локальному повышению кровотока, расширению афферентных артериол и конкурентной реабсорбции натрия и калия [33].

Фармакологический эффект кверцетина обусловлен значительным дозозависимым ингибирующим действием на отеки в экспериментальной модели подагрического артрита. Этот эффект коррелировал с ослаблением рекрутирования лейкоцитов в пораженные суставы, снижением уровней ИЛ-1β, ФНО-α, NO, циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) и простогландина 2 (ПГ2), а также со снижением уровней конечного продукта перекисного окисления липидов (МДА) и повышенной антиоксидантной активностью ферментов супероксиддисмутазы, каталазы и глутатион-пероксидазы (SOD, CAT и GSH-PX). Эти терапевтические преимущества были сопоставимы с теми, которые достигаются при лечении лекарственным препаратом индометацином (рис. 7) [33].

Схематическое изображение механизма, с помощью которого аллопуринол и кверцетин предотвращают почечное воспаление и накопление липидов у лиц, получавших фруктозу. Взято из J. Huang et al. 2012 [33]

Рис. 7. Схематическое изображение механизма, с помощью которого аллопуринол и кверцетин предотвращают почечное воспаление и накопление липидов у лиц, получавших фруктозу. Взято из J. Huang et al. 2012 [33]
Fig. 7. Schematic representation of the mechanism by which allopurinol and quercetin prevent renal inflammation and lipid accumulation in persons receiving fructose. Adapted from J. Huang et al. 2012 [33]

Смилакс приречный (Smilax riparia, сассапариль)

Смилакс приречный – это многолетняя деревянистая лиана семейства Смилаксовые или Сассапарилевые, распространена в субтропическом и тропическом климате. Произрастает на территории Китая, Северной Америки, островах Тихого океана, встречается в Европе и Африке. Корни Сассапариля содержат: стероидные сапонины, горечи, смолы, крахмал, слизь, аминокислоты, железо, кальций, калий, магний и эфирное масло.

В исследованиях было показано, что применение экстракта S. riparia в дозировках 500 и 2000 мг/кг вызывает достоверное дозозависимое снижение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови, а также дозозависимое снижение экспрессии белка URAT1 в почечной ткани при гиперурикемии (рис. 8) [34].

Влияние общих сапонинов S. riparia (SR) у мышей с гиперурикемией. (A) SR снижает уровень мочевой кислоты в сыворотке. (B) SR уменьшает экспрессию почечного белка mURAT1

Рис. 8. Влияние общих сапонинов S. riparia (SR) у мышей с гиперурикемией. (A) SR снижает уровень мочевой кислоты в сыворотке. (B) SR уменьшает экспрессию почечного белка mURAT1. n ¼ 8 на группу. NC, нормальный контроль; MC, модельная группа с оксонатом калия; АР, аллопуринол (10 мг / кг); SR 0,5 или SR 2,0, SR 0,5 г / кг или SR 2,0 г / кг.
** p <0:01 по сравнению с NC; * р <0:05, ** р <0:01 по сравнению с МС. Взято из: X. H. Wu, 2015 [35]

Fig. 8. Effect of total S. riparia (SR) saponins in hyperuricemic mice. (A) SR decreases serum uric acid levels. (B) SR decreases the expression of the renal protein mURAT1. n ¼ 8 per group. NC, normal control; MC, model group with potassium oxonate; AR, allopurinol (10 mg / kg); SR 0.5 or SR 2.0, SR 0.5 g / kg or SR 2.0 g / kg.
** p <0:01 compared to NC; * p <0:05, ** p <0:01 compared to MS. Taken from: X. H. Wu, 2015 [35]

Уровни белков URAT1, GLUT9 и organic anion transformer 1 (OAT1) связаны с выделением почечной мочевой кислоты. Данные показали, что аллопуринол значительно снижал экспрессию mURAT1 и mGLUT9 в почках, а экспрессию mOAT1 в почках повышал у мышей с гиперурикемией по сравнению с модельной группой. Комбинированное введение аллопуринола и S. riparia подавляло и повышало экспрессию родственных белков у экспериментальных животных [35].

Кроме того, экстракт S. riparia способен усиливать активность других урикозурических средств, например, аллопуринола. При совместном применении аллопуринола и S. riparia отмечается синергизм в отношении снижения уровня мочевой кислоты в сыворотке крови, соответствующего повышения уровня мочевой кислоты в моче (рис. 9) [36].

Влияние аллопуринола, SRS (сапонины Smilax riparia) и их комбинации на уровень мочевой кислоты в сыворотке крови (A) и в моче (B) у мышей с гиперурикемией.

Рис. 9. Влияние аллопуринола, SRS (сапонины Smilax riparia) и их комбинации на уровень мочевой кислоты в сыворотке крови (A) и в моче (B) у мышей с гиперурикемией. N=8 в каждой группе. Control — нормальный контроль; Model — модельная группа, индуцированная оксонатом калия; АР, аллопуринол (5 мг / кг); SRS (500 мг / кг); SRS+AP, SRS (500 мг / кг) плюс аллопуринол (5 мг / кг).
** р<0,01 по сравнению с обычным контролем; * р<0,05 и ** р< 0,01 по сравнению с модельной группой. Взято из: X.H. Wu, 2014 [36]

Fig. 9. Effect of allopurinol, SRS (Smilax riparia saponins) and their combination on serum (A) and urine (B) uric acid levels in hyperuricemic mice. N=8 in each group. Control — normal control; Model — potassium oxonate-induced model group; AR, allopurinol (5 mg / kg); SRS (500 mg / kg); SRS + AP, SRS (500 mg / kg) plus allopurinol (5 mg / kg).
** р <0.01 compared to normal control; * р <0.05 and ** р <0.01 compared to the model group. Taken from: X.H. Wu, 2014 [36]

Также экстракт S. riparia способствует улучшению функции почек повреждаемой при уратной нефропатии. Положительный эффект отражается в снижении уровня сывороточного азота мочевины (BUA) и повышении фракционной экскреции уратов (FEUA). Чтобы изучить основные механизмы действия, оценили влияние соединения на активность КО. Комбинация аллопуринола и сапонины Smilax riparia (SRS) снижала уровень активности ксантиноксидазы (XOD) в сыворотке до уровня, даже ниже, чем в контрольной группе. Соответственно, комбинированное лечение также вызывало аналогичные изменения XOD в печени, что позволяет предположить, что эти изменения способствовали наблюдаемым эффектам при комбинированном лечении.

Этилацетатная фракция экстракта S. riparia не только снижает XOD, но также улучшает структуру и функцию почек, что подтверждается биохимическими и гистологическими данными. Уровень мочевой кислоты в сыворотке крови снижается на 16%, 30% и 39% при дозировках 125, 250 и 500 мг/кг соответственно. Уровень азота мочевины снижается на 20%, 27% и 28%. Фракционное выведение уратов из организма повышается на 30%, 64% и 91%, соответственно [35].

ВЫВОДЫ

Выраженные побочные эффекты существующих способов лечения и необходимость длительной терапии нарушений пуринового обмена обуславливает актуальность создания новых терапевтических комплексов, которые бы эффективно и безопасно снижали уровень мочевой кислоты и улучшали прогноз течения заболевания у пациентов. Эффективные комплексные препараты, содержащие высокоактивные экстракты и чистые субстанции, могут служить дополнением, а в ряде случаев и альтернативой стандартной терапии.

Сочетание взаимодополняющих компонентов: лютеолина, кверцетина, экстракта сассапарили, которое содержится в комплексе «Ураликс» от компании SH PHARMA (ЭСЭЙЧ ФАРМА) способствует снижению уровня мочевой кислоты в крови. Данный препарат создан специально для решения проблемы повышенного содержания мочевой кислоты и борьбы с уратными конкрементами в почках и мочевых путях.

ЛИТЕРАТУРА

1. Mandal AK, Mount DB. The molecular physiology of uric acid homeostasis. Annu Rev Physiol 2015(77):323-45. https://doi.org/10.1146/annurev-physiol-021113-170343.

2. Mount DB. Asymptomatic hyperuricemia – UpToDate. URL: https://www.uptodate.com/contents/asymptomatic-hyperuricemia. [Electronic resource].

3. Zhu Y, Pandya BJ, Choi HK. Prevalence of gout and hyperuricemia in the US general population: The National Health and Nutrition Examination Survey 2007-2008. Arthritis Rheum 2011;63(10):3136-41. https://doi.org/10.1002/art.30520.

4. Joosten LAB, Crişan TO, Bjornstad P, Johnson RJ. Asymptomatic hyperuricaemia: a silent activator of the innate immune system. Nat Rev Rheumatol 2020;16(2):75-86. https://doi.org/10.1038/s41584-019-0334-3.

5. Kuo CF, Grainge MJ, Zhang W, Doherty M. Global epidemiology of gout: Prevalence, incidence and risk factors. Nat Rev Rheumatol 2015;11(11):649-62. https://doi.org/10.1038/nrrheum.2015.91.

6. Abhishek A, Roddy E, Doherty M. Gout – a guide for the general and acute physicians. Clin Med (Lond) 2017;17(1):54-59. https://doi.org/10.7861/clinmedicine.17-1-54.

7. Capasso G, Jaeger P, Robertson WG, Unwin RJ. Uric acid and the kidney: urate transport, stone disease and progressive renal failure. Curr Pharm Des 2005;11(32):4153-9. https://doi.org/10.2174/138161205774913219.

8. Doizi S, Rodgers K, Poindexter J, Sakhaee K, Maalouf NM. Assessment of urinary inhibitor or promoter activity in uric acid nephrolithiasis. J Urol 2016;95(6):1799-804. https://doi.org/10.1016/j.juro.2015.12.077.

9. Strohmaier WL, Wrobel BM, Schubert G. Overweight, insulin resistance and blood pressure (parameters of the metabolic syndrome) in uric acid urolithiasis. Urol Res 2012;40(2):171-5. https://doi.org/10.1007/s00240-011-0403-9.

10. Dardamanis M. Pathomechanisms of nephrolithiasis. Hippokratia 2013;17(2):100-7.

11. Ma Q, Fang L, Su R, Ma L, Xie G, Cheng Y. Uric acid stones, clinical manifestations and therapeutic considerations. Postgrad Med J 2018;94(1114):458-462. https://doi.org/10.1136/postgradmedj-2017-135332.

12. Pazos Pérez F. Uric acid renal lithiasis: New concepts. Contrib Nephrol 2018(192):116-124. https://doi.org/10.1159/000484286.

13. Подагрическая нефропатия – причины, симптомы, лечение. URL: https://rd2mgn74.ru/kosti-i-sustavy/podagricheskaya-nefropatiya-prichiny... lechenie.html [Gouty nephropathy-causes, symptoms, treatment. cited 2021 Sep 18 Available from: https://rd2mgn74.ru/kosti-i-sustavy/ podagricheskaya-nefropatiya-prichiny-simptomy-i-lechenie. html (In Russian)].

14. Riese RJ, Sakhaee K. Uric acid nephrolithiasis: Pathogenesis and treatment. J Urol 1992;148(3):765-71. https://doi.org/10.1016/ s0022-5347(17)36715-0.

15. Pais VM, Lowe G, Lallas CD, Preminger GM, Assimos DG. Xanthine urolithiasis. Urology 2006;67(5):1084.e9-11. https://doi.org/10.1016/ j.urology.2005.10.057.

16. Pak CY, Poindexter JR, Adams-Huet B, Pearle MS. Predictive value of kidney stone composition in the detection of metabolic abnormalities. Am J Med 2003;115(1):26-32. https://doi.org/10.1016/s0002-9343(03)00201-8.

17. ak CY, Poindexter JR, Peterson RD, Koska J, Sakhaee K. Biochemical distinction between hyperuricosuric calcium urolithiasis and gouty diathesis. Urology 2002;60(5):789-94. https://doi.org/10.1016/s0090-4295(02)01908-8.

18. Cameron MA, Sakhaee K. Uric acid nephrolithiasis. Urol Clin North Am 2007;34(3):335-46. https://doi.org/10.1016/j.ucl.2007.05.001.

19. Graff L. A Handbook of routine urinalysis. Philadelphia: J.B. Lippincott Company 1992. URL: books.club/readonline/?item=0397521111&lan=en.

20. Kok DJ, Iestra JA, Doorenbos CJ, Papapoulos SE. The Effects of dietary excesses in animal protein and sodium on the composition and the crystallization kinetics of calcium oxalate monohydrate in urines of healthy men. J Clin Endocrinol Metab 1990;71(4):861-7. https://doi.org/10.1210/jcem-71-4-861

21. Siener R, Hesse A. The effect of a vegetarian and different omnivorous diets on urinary risk factors for uric acid stone formation. Eur J Nutr 2003;42(6):332-7. https://doi.org/10.1007/s00394-003-0428-0.

22. Аллопуринол (Allopurinolum)- описание вещества, инструкция, применение, противопоказания формула. URL: https://www.rlsnet.ru/mnn_ index_id_298.htm [Allopurinol (Allopurinol) - description of the substance, instructions, application, contraindications and formula. cited 2021 Sep 18. Available from: https://www.rlsnet.ru/ mnn_index_id_298. htm (In Russian)].

23. Lupton GP, Odom RB. The allopurinol hypersensitivity syndrome. J Am Acad Dermatol 1979;1(4):365-74. https://doi.org/10.1016/ s0190-9622(79)70031-4. 24.

24. Castrejon I, Toledano E, Rosario MP, Loza E, Pérez-Ruiz F, Carmona L. Safety of allopurinol compared with other urate-lowering drugs in patients with gout: a systematic review and meta-analysis. Rheumatol Int 2015;35(7):1127-37. https://doi.org/10.1007/s00296-014-3189-6.

25. White WB, Saag KG, Becker MA, Borer JS, Gorelick PB, Whelton A, et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N Engl J Med 2018;378(13):1200-1210. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1710895.

26. Strilchuk L, Fogacci F, Cicero AF. Safety and tolerability of available uratelowering drugs: a critical review. Expert Opin Drug Saf 2019;18(4):261-271. https://doi.org/10.1080/14740338.2019.1594771.

27. Dean L, Kane M. Rasburicase Therapy and G6PD and CYB5R Genotype. in: Medical Genetics Summaries [Internet]. Bethesda (MD): National Center for Biotechnology Information (US);2012–2020 Sep 29.

28. Zhang HJ, Hu YJ, Xu P, Liang WQ, Zhou J, Liu PG, et al. Screening of potential xanthine oxidase inhibitors in Gnaphalium hypoleucum DC. by immobilized metal affinity chromatography and ultrafiltration-ultra performance liquid chromatography-mass spectrometry. Molecules 2016;21(9):1242. https://doi.org/10.3390/molecules21091242.

29. Nile SH, Keum YS, Nile AS, Jalde SS, Patel RV. Antioxidant, anti-inflammatory, and enzyme inhibitory activity of natural plant flavonoids and their synthesized derivatives. J Biochem Mol Toxicol 2018;32(1). https://doi.org/10.1002/jbt.22002.

30. Nessa F, Ismail Z, Mohamed N. Xanthine oxidase inhibitory activities of extracts and flavonoids of the leaves of Blumea balsamifera. Pharm Biol 2010;48(12):1405-12. https://doi.org/10.3109/13880209.2010.487281.

31. in Y, Liu PG, Liang WQ, Hu YJ, Xu P, Zhou J, et al. Luteolin-4′-O-glucoside and its aglycone, two major flavones of Gnaphalium affine D. Don, resist hyperuricemia and acute gouty arthritis activity in animal models. Phytomedicine 2018(41):54-61. https://doi.org/10.1016/j.phymed.2018.02.002.

32. Shi Y, Williamson G. Quercetin lowers plasma uric acid in pre-hyperuricaemic males: A randomised, double-blinded, placebo-controlled, cross-over trial. Br J Nutr 2016;115(5):800-6. https://doi.org/10.1017/ S0007114515005310.

33. Huang J, Zhu M, Tao Y, Wang S, Chen J, Sun W, Li S. Therapeutic properties of quercetin on monosodium urate crystal-induced inflammation in rat. J Pharm Pharmacol 2012 Aug;64(8):1119-27. https://doi.org/10.1111/ j.2042-7158.2012.01504.x.

34. Wu XH, Yu CH, Zhang CF, Anderson S, Zhang YW. Smilax riparia reduces hyperuricemia in mice as a potential treatment of gout. Am J Chin Med 2014;42(1):257-9. https://doi.org/10.1142/S0192415X14200018.

35. Wu XH, Wang CZ, Wang SQ, Mi C, He Y, Zhang J, et al. Antihyperuricemia effects of allopurinol are improved by Smilax riparia, a traditional Chinese herbal medicine. J Ethnopharmacol 2015(162):362-8. https://doi.org/10.1016/j.jep.2015.01.012.

36. Wu XH, Yu CH, Zhang CF, Anderson S, Zhang YW. Smilax riparia reduces hyperuricemia in mice as a potential treatment of gout. Am J Chin Med 2014;42(1):257-9. https://doi.org/10.1142/S0192415X14200018.

37. Chen L, Yin H, Lan Z, Ma S, Zhang C, Yang Z, et al. Antihyperuricemic and nephroprotective effects of Smilax China L. J Ethnopharmacol 2011;135(2):399-405. https://doi.org/10.1016/j.jep.2011.03.033.

Прикрепленный файлРазмер
Скачать статью4.88 Мб
ураты; подагра; мочевая кислота; пуриновый обмен; гиперурикозурия; лечение уратного нефролитиаза; лютеолин; кверцетин; Смилакс прибрежный

Readera - Социальная платформа публикаций

Crossref makes research outputs easy to find, cite, link, and assess