ВВЕДЕНИЕ

Тонкоигольная 12-точечная биопсия под ультразвуковым наведением является золотым стандартом диагностики рака предстательной железы (ПЖ) согласно Российским Клиническим рекомендациям и гайдлайнам Европейской Ассоциации Урологов (ЕАУ) [1]. Ежегодно по всему миру выполняется около 4 млн биопсий ПЖ (бПЖ) как для первичного выявления аденокарциномы ПЖ, так и в рамках тактики «активного наблюдения» [2]. Кроме того, пациенты с растущим уровнем простат-специфического антигена и негативными результатами бПЖ в анамнезе также регулярно подвергаются повторным диагностическим бПЖ.

Частота инфекционных осложнений после трансректальной бПЖ под контролем ультразвукового исследования (ТРУЗИ-биопсия ПЖ) составляет по разным данным 5-17%, в том числе повторные госпитализации (1-3%), сепсис (0,5-7%) и даже смерть [3-5]. Инфекционные осложнения ТРУЗИ-биопсии ПЖ связаны с попаданием колиформной флоры (до 90% всех осложнений вызваны E.coli) в паренхиму ПЖ и в системный кровоток [2]. К сожалению, не обходится и без летальных исходов: смертность после трансректальной бПЖ составляет 0,13%, по данным исследовательской группы из Тайвани, в Норвегии отмечено относительное увеличение смертности, связанное с бПЖ [6, 7].

Согласно рекомендациям ЕАУ антибиотикопрофилактика является обязательной перед ТРУЗИ-биопсией ПЖ (уровень доказательности 1b) [8]. Длительное время оптимальным режимом профилактики являлся 3-5 дневный пероральный прием фторхинолоновых антибиотиков. Однако с 2019 года Европейская комиссия по обороту лекарственных средств запретила использовать антибиотики группы фторхинолонов (ФХ) для профилактики осложнений во время бПЖ, что связано со стремительно растущей резистентностью микроорганизмов и с непрогнозируемыми недозозависимыми побочными эффектами [9]. В настоящее время продолжаются дебаты, касающиеся выбора препарата и длительности его приема для антибиотикопрофилактики перед бПЖ. Многие профессиональные ассоциации озабочены поиском оптимальных режимов антибиотикопрофилактики перед биопсией ПЖ в связи со стремительно растущей резистентностью флоры кишечника к антибактериальным препаратам.

Целью нашего обзора явилось обобщение данных о вариантах антибиотикопрофилактики, используемой в мире и рекомендованной профессиональными сообществами.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

При написании обзора были использованы данные, опубликованные в открытых источниках: базах научных данных PubMed (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/] и Google Scolar (https://scholar.google.com], сайтов национальных урологических сообществ России, Европы, Америки, Австралии, Канады, Китая, Японии, Великобритании, Ирландии, Дании, Индии, Кореи и т.д., научной электронной библиотеки России (elibrary.ru) по ключевым словам «биопсия предстательной железы», «prostate biopsy», «антибактериальная профилактика», «antibacterial prophylaxis», «клинические рекомендации» и «guidelines». Было найдено в свободном доступе 16 клинических руководств, содержащих информацию об антибактериальной профилактике инфекционных осложнений после биопсии предстательной железы.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Эпидемиологические аспекты распространенности инфекционных осложнений биопсии предстательной железы

С начала 2010-х годов неуклонно растет количество инфекционных осложнений после ТРУЗИ-биопсии ПЖ во всем мире. Некоторые авторы заявляют о 4-х кратном увеличении количества серьезных осложнений после указанной диагностической процедуры за 10 лет [10]. Многие исследователи связывают этот факт со стремительным ростом резистентности E. coli к антибактериальным препаратам [11-13]. O. Ettala и соавт. показали, что 11% инфекционных осложнений после ТРУЗИ-биопсии ПЖ были связаны с наличием у E. coli резистентности к проведенной антибиотикопрофилактике [14].

ФХ, аминогликозиды, цефалоспорины II, III поколений и триметоприм – самые часто используемые антибактериальные препараты, используемые перед ТРУЗИ биопсией ПЖ. В отчете Всемирной Организации Здравоохранения 2014 года показано, что в 5 из 6 регионов мира резистентность E. coli к ФХ превышает 50% (все регионы, кроме Европы) [15]. Популяционная резистентность E. coli к ФХ зависит, в том числе, и от позиции государства, регламентирующего использование антибактериальных препаратов. Так, например, в США, где ФХ являются препаратом первой линии профилактики осложнений ТРУЗИ-биопсии ПЖ, 40% всех инфекционных осложнений после этой процедуры связаны с устойчивостью E. coli к ФХ [16]. Аналогичная ситуация наблюдается и в Южной Корее, где 48% штаммов бактерий, выделяемых из прямой кишки пациентов, готовящихся к ТРУЗИ-биопсии ПЖ, оказались устойчивы к ФХ, а 12% – продуцировали бета-лактамазы расширенного спектра [17]. В Австралии, где широкое использование ФХ ограничено на государственном уровне, устойчивость к ним и синтез бета-лактамаз расширенного спектра обнаруживались только у 6,9% и 4,2% представителей кишечной флоры соответственно [18].

По данным Глобальной системы наблюдения за антимикробной резистентностью (Global Antimicrobial Resistance Surveillance System, GLASS) в 2017 году 50-75% выявленных образцов E. coli демонстрировали устойчивость к антибиотикам [19].

К сожалению, в многоцентровом исследовании ДАРМИС-2018, изучавшим состояние антибиотикорезистентности возбудителей инфекций мочевых путей в России, отдельно не оценивались инфекционные осложнения после бПЖ и спектр чувствительности бактерий, их вызывающих [20]. Таким образом, наше понимание вопроса чувствительности микроорганизмов, вызывающих осложнения биопсии ПЖ, на территории Российской Федерации довольно ограничено, что делает выбор схемы антибиотикопрофилактики особенно сложным.

Резистентность E. coli к ко-тримоксазолу в европейских странах (Щвеция, Норвегия) определяется на уровне 20-65%, что не позволяет безопасно использовать его как препарат для антимикробной профилактики [7, 21].

Варианты антибиотикопрофилактики инфекционных осложнений после ТРУЗИ-биопсии ПЖ

Большинство профессиональных урологических сообществ рекомендует использовать ФХ для антибактериальной профилактики осложнений после проведения ТРУЗИ-биопсии ПЖ. Альтернативными рекомендованными режимами являются 3-5 дневные курсы цефалоспоринов, аминогликозидов, защищенных пенициллинов или фосфомицина. ЕАУ рекомендует основывать выбор антибактериального препарата на основании результатов посева из прямой кишки. Однако в современных реалиях это исследование крайне редко используется. Согласно клиническим рекомендациям Минздрава России от 2018 г. для антибиотикопрофилактики должен использоваться ципрофлоксацин 500 мг в течение 3 дней, однако степень достоверности этой рекомендации лишь 4 [22]. Обобщенные данные по рекомендованным режимам антибиотикопрофилактики перед ТРУЗИ-биопсия ПЖ приведены в таблице 1.

Таблица 1. Режимы антибактериальной профилактики, используемые перед трансректальной биопсией предстательной железы
Table 1. Modes of recommended antibiotic prophylaxis prior transrectal prostate biopsy

Таблица 2. Режимы антибактериальной профилактики, используемые перед трансперинеальной биопсией предстательной железы
Table 2. Regiments of recommended antibiotic prophylaxis prior transperineal prostate biopsy

В связи с растущим количеством инфекционных осложнений после ТРУЗИ-биопсии ПЖ среди урологов стал набирать популярность альтернативный промежностный доступ к ПЖ. Несмотря на существующий миф о сложности данного доступа, необходимости общей анестезии и работы в условиях операционной во время трансперинеальной УЗИ-контролируемой биопсии ПЖ (ТПУЗИ-биопсия ПЖ), последнее время все чаще данный метод исследования проводится в амбулаторных условиях под местной анестезией [36, 37]. Неоднократно было показано, что ТПУЗИ-биопсия ПЖ равно эффективна ТРУЗИ-биопсии ПЖ в вопросе выявления рака ПЖ, однако несет в себе значительно меньший риск развития серьезных осложнений (0,6% vs 4,3%, p<0,05) [38]. Преимуществом использования трансперинеального доступа является отсутствие переноса кишечной флоры в ткани паренхимы ПЖ. Теоретически этот факт позволяет значительно сократить или даже полностью исключить использование антибиотиков перед ТПУЗИ-биопсией ПЖ. В 2021 году впервые ЕАУ в своих клинических рекомендациях указывает на необходимость преимущественного использования трансперинеального доступа для выполнения биопсии ПЖ и описывает варианты антибактериальной профилактики перед такой манипуляцией [1]. Однако, если уровень убедительности рекомендации относительно промежностного доступа оценивается ЕАУ как «strong», то убедительность необходимости использования цефалоспоринов для антибактериальной профилактики оценивается на уровне «weak». Какой режим антибиотикопрофилактики необходим и оптимален при выполнении трансперинеальной биопсии ПЖ до сих пор остается открытым вопросом. Лишь несколько клинических рекомендаций отдельно определяют режимы профилактики инфекционных осложнений после ТПУЗИ-бПЖ.

ОБСУЖДЕНИЕ

Данные, приведенные в таблице 1, иллюстрируют относительно единые подходы к профилактике инфекционных осложнений после ТРУЗИ-биопсии ПЖ. Все из упомянутых профессиональных урологических сообществ рекомендуют использовать различные препараты фторхинолонового ряда. Наибольшие несоответствия в отношении ФХ наблюдаются, как ни странно, в рекомендациях ЕАУ: рабочая группа по раку ПЖ до сих пор рекомендует ФХ как первую линию профилактики, а специалисты в области мочевых инфекций позволяют их использовать только вне стран Европейского Союза (где действует запрет европейской медицинской ассоциации (EMA) на использование ФХ) [1, 8].

В отношении начала профилактических мероприятий отмечается единство мнений: период за 30-120 мин до процедуры является оптимальным для начала применения антибактериальных мер. Однако ни рекомендации ЕАУ, ни гайдлайны других стран не сходятся в подходах к общей длительности приема антибактериальных препаратов. Разброс рекомендаций колоссальный – от однократного приема до недельной антибиотикопрофилактики. Такую несогласованность едва ли можно связать с местными уровнями резистентности микроорганизмов. Вероятнее всего, в странах, где рекомендована 3-х дневная или недельная антибиотикопрофилактика обновление научных данных происходит с небольшим запозданием и предпочтение отдается исторически сложившимся эффективным схемам профилактики.

Защищенные пенициллины, аминогликозиды и цефалоспорины 2 или 3 поколений также фигурируют в клинических рекомендациях большинства стран как основной или альтернативный режимы профилактики. В странах с сохранившейся низкой резистентностью к ко-тримоксазолу (США, Индия) этот препарат рекомендован как альтернативная антибиотикопрофилактика. Удивительно, что несмотря на тревожные сообщения о стремительном росте резистентности уропатогенов на территории Европы к триметоприму, в Дании ко-тримоксазол все еще может использоваться для профилактики инфекционных осложнений после проведения ТРУЗИ-биопсии ПЖ.

Подходы к профилактике инфекционных осложнений после выполнения ТПУЗИ-биопсии ПЖ отличаются значительно и даже полярно – от «профилактика всем» до «профилактика никому». Отмечается и крайне разнообразный выбор препаратов – от привычных ФХ, направленных преимущественно на грамм-отрицательную флору, до ванкомицина (действующего исключительного на грамм-положительные микроорганизмы). Вероятно, такое разнообразие объясняется в целом небольшим количеством инфекционных осложнений после ТПУЗИ-биопсии ПЖ и невозможностью проведения масштабных исследований эффективности различных режимов антибиотикопрофилактики.

ВЫВОДЫ

В последние 5 лет происходят значительные изменения в подходах к антибиотикопрофилактике инфекционных осложнений после выполнения бПЖ. Это связано с получением данных о стремительно меняющейся резистентности уропатогенов и ростом числа инфекционных осложнений при применении привычных режимов профилактики. Несмотря на различия в уровнях чувствительности и резистентности колиформной флоры во всем мире, клинические рекомендации большинства стран единообразны в отношении вопроса выбора препаратов для снижения риска развития инфекционных осложнений после биопсии ПЖ. Требуется дополнительное изучение необходимости приема антибактериальных препаратов перед трансперинеальной биопсией ПЖ и оценка эффективности различных режимов профилактики при использовании такого доступа к предстательной железе.

ЛИТЕРАТУРА

1. Mottet N, Bellmunt J, Briers E, Bergh RCN van den, Bolla M, Casteren NJ van, et al. EAU-EANMESTRO-ESUR-SIOG Guidelines on Prostate Cancer. Update [Internet]. 2020(53):31–45. URL: http://www.uroweb.org/fileadmin/tx_eauguidelines/2005/Pocket/Prostate_Ca....

2. Derin O, Fonseca L, Sanchez-Salas R, Roberts MJ. Infectious complications of prostate biopsy: winning battles but not war. World J Urol 2020;38(11):2743-2753. https://doi.org/10.1007/s00345-020-03112-3.

3. Wenzel M, Theissen L, Preisser F, Lauer B, Wittler C, Humke C, et al. Complication Rates After TRUS Guided Transrectal Systematic and MRI-Targeted Prostate Biopsies in a High-Risk Region for Antibiotic Resistances. Front Surg 2020(7):7. https://doi.org/10.3389/fsurg.2020.00007.eCollection 2020.

4. Кельн А.А., Зырянов А.В., Измайлов А.А., Зотов П.Б., Знобищев В.Г., Пономарев А.В. Сравнительный анализ нежелательных явлений при использовании различных методик биопсии предстательной железы. Онкоурология 2019;15(1):66–74. [Keln A.A., Zyiryanov A.V., Izmaylov A.A., Zotov P.B., Znobischev V.G., Ponomarev A.V. Comparative analysis of adverse events using different methods of prostate biopsy. Onkourologiya = Cancer urology 2019;15(1):66–74. (in Russian)]. https://doi.org/10.17650/1726-9776-2019-15-1-66-74.

5. Borghesi M., Ahmed H., Nam R., Schaeffer E., Schiavina R., Taneja S., et al. Complications After Systematic, Random, and Image-guided Prostate Biopsy. Eur Urol 2017;71(3):353-365. https://doi.org/10.1016/j.eururo.2016.08.004.

6. Wei T, Lin T, Chang Y, Chen T, Lin ATL, Chen K. Transrectal ultrasound-guided prostate biopsy in Taiwan: A nationwide database study. J Chinese Med Assoc 2015;78(11):662-665. https://doi.org/10.1016/j.jcma.2015.04.011.

7. Johansen TEB, Zahl P-H, Baco E, Bartoletti R, Bonkat G, Bruyere F, et al. Antibiotic resistance, hospitalizations, and mortality related to prostate biopsy: first report from the Norwegian Patient Registry. World J Urol 2020 Jan;38(1):17–26. https://doi.org/10.1007/s00345-019-02837-0.

8. Grabe M, Bartoletti R, Bjerklund-Johansen TE, Cai T, Çek M, Koves B, et al. Guidelines on Urological Infections. Eur Assoc Urol 2020;33–40. URL: http://www.uroweb.org/gls/pdf/15_Urological_Infections.pdf.

9. Quinolone- and fluoroquinolone-containing medicinal products. European Medicines Agency. Vol. 31, EMA European Medicines Agency 2019. URL: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/referrals/ quinolone-fluoroquinolone-containing-medicinal-products#all-documents-section%0Ahttps://www.ema. europa.eu/en/medicines/human/referrals/quinolone-fluoroquinolone-containing-medicinal-products.

10. Nam RK, Saskin R, Lee Y, Liu Y, Law C, Klotz LH, et al. Increasing Hospital Admission Rates for Urological Complications After Transrectal Ultrasound Guided Prostate Biopsy. JURO 2013;189(1):12–18. https://doi.org/10.1016/j.juro.2012.11.015.

11. Nam RK, Saskin R. Lee Y, Liu Y, Law C, Klotz LH, et al. Increasing Hospital Admission Rates for Urological Complications After Transrectal Ultrasound Guided Prostate Biopsy. J Urol 2010;183(3):963–969. https://doi.org/10.1016/j.juro.2009.11.043.

12. Lundström KJ, Drevin L, Carlsson S, Garmo H, Loeb S, Stattin P, et al. Nationwide population based study of infections after transrectal ultrasound guided prostate biopsy. J Urol 2014;192(4):1116–1122. https://doi.org/10.1016/j.juro.2014.04.098.

13. Roberts MJ, Bennett HY, Harris PN, Holmes M, Grummet J, Naber K, et al. Prostate Biopsy-related Infection: A Systematic Review of Risk Factors, Prevention Strategies, and Management Approaches. Urology 2017(104):11–21. https://doi.org/10.1016/j.urology.2016.12.011.

14. Ettala O, Ka E, Knaapila J, Gunell M, Syva K, Jambor I, et al. Prevalence of Complications Leading to a Health Care Contact After Transrectal Prostate Biopsies: A Prospective, Controlled, Multicenter Study Based on a Selected Study Cohort. Eur Urol Focus 2019;5(3):443-448. https://doi.org/10.1016/j.euf.2017.12.001.

15. WHO. Antimicrobial resistance: global report on surveillance. 2014; https://apps.who.int/iris/ handle/10665/112642

16. Teillant A, Gandra S, Barter D, Morgan DJ, Laxminarayan R. Potential burden of antibiotic resistance on surgery and cancer chemotherapy antibiotic prophylaxis in the USA: a literature review and modelling study. Lancet Infect Dis 2015 Dec;15(12):1429–37.

17. Chung HS, Hwang EC, Yu HS, Jung SI, Lee SJ, Lim DH, et al. Prevalence of fluoroquinolone-resistant rectal flora in patients undergoing transrectal ultrasound-guided prostate needle biopsy: A prospective multicenter study. Int J Urol Off J Japanese Urol Assoc 2018 Mar;25(3):278–83. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(15)00270-4.

18. Zowawi HM, Harris PNA, Roberts MJ, Tambyah PA, Schembri MA, Pezzani MD, et al. The emerging threat of multidrug-resistant Gram-negative bacteria in urology. Nat Rev Urol 2015;12(10):570-584. https://doi.org/10.1038/nrurol.2015.199.

19. The Center for Disease Dynamics, Economics & Policy. ResistanceMap: Russia 2020. https://cddep.org/projects/resistance-map/

20. Палагин И.С., Сухорукова М.В., Дехнич А.В., Эйдельштейн М.В., Перепанова Т.С., Козлов Р.С., исследовательская группа «ДАРМИС-2018». Антибиотикорезистентность возбудителей внебольничных инфекций мочевых путей в России: результаты многоцентрового исследования «ДАРМИС-2018». Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия 2019;21(2):134- 146. [Palagin I.S., Suhorukova M.V., Dehnich A.V., Eydelshteyn M.V., Perepanova T.S., Kozlov R.S., issledovatelskaya gruppa «DARMIS-2018». Antimicrobial resistance of pathogens causing communityacquired urinary tract infections in russia: results of multicenter study «DARMIS-2018». Klinicheskaya mikrobiologiya i antimikrobnaya himioterapiya = Clinical Microbiology and Antimicrobial Chemotherapy 2019;21(2):134-146. (in Russian)]. https://doi.org/10.36488/cmac.2019.2.134-146.

21. Styrke J, Resare S, Lundström K, Masaba P, Lagerros C, Stattin P. Current routines for antibiotic prophylaxis prior to transrectal prostate biopsy: a national survey to all urology clinics in Sweden. F1000Res 2020(9):58. https://doi.org/10.12688/f1000research.19260.1.

22. Аляев Ю.Г., Глыбочко П.В., Пушкаря Д.Ю. Российский клинические рекомендации. Урология 2016; М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016;496 с. [Alyaev Yu.G., Glyibochko P.V., Pushkarya D.Yu. Russian clinical guidelines. Urologiya 2016; M.: GEOTAR-Media, 2016;496 s. (in Russian)].

23. Liss M.A., Ehdaie B., Loeb S., Meng M.V., Raman J.D., Spears V., et al. An Update of the American Urological Association White Paper on the Prevention and Treatment of the More Common Complications Related to Prostate Biopsy. J Urol 2017;198(2):329–34. https://doi.org/10.1016/j.juro.2017.01.103.

24. Wolf Jr JS, Bennett CJ, Dmochowski RR, Hollenbeck BK, Pearle MS, Schaeffer AJ. Best Practice Policy Statement on Urologic Surgery Antimicrobial Prophylaxis. J Urol 2008 Apr 1;179(4):1379–1390. https://doi.org/10.1016/j.juro.2008.01.068.

25. Paul D, Eldho P, Grummet J. Current practice of prostate biopsy in Australia and New Zealand: A survey. Urol Ann 2015;7(3):315–319. https://doi.org/10.4103/0974-7796.152017.

26. Alam M, Bastakoti B, editors. Therapeutic Guidelines: Antibiotic. Version 15. 15th edition. Melbourne: Therapeutic Guidelines Limited 2014; 636 p.

27. Yamamoto S, Shigemura K, Kiyota H, Wada K, Hayami H, Yasuda M, et al. Essential Japanese guidelines for the prevention of perioperative infections in the urological field: 2015 edition 2016;23(10):814-824. https://doi.org/10.1111/iju.13161.

28. Canadian Urologic Association CUA. CUA guidelines on prostate biopsy methodology. CUAJ 2010;4(2):89–94. https://doi.org/10.5489/cuaj.10021.

29. British assosiation of urological surgeons B. Transrectal ultrasound and prostatic biopsy: guidelines & recommendations for training 2015. URL: https://www.baus.org.uk/_userfiles/pages/files/Publications/Transrectal%....

30. Programm NCC. National policy on the prevention and management of infection post transrectal ultrasound [TRUS] guided prostate biopsy 2014; URL: https://www.hse.ie/eng/services/list/5/cancer/pubs/guidelines/ nccp%20management%20of%20infection%20post%20trus%20biopsy%20policy%20document.pdf.

31. Bauer M, van de Garde E, van Kasteren M, Prins J, Vos M. SWAB Richtlijn: peri-operatieve profylaxe. Sticht Werkgr Antibiot 2017; URL: https://swab.nl/nl/peri-operatieve-profylaxe.

32. van Haarst E, Bootsma A, Elzevier H, Froeling F, Geerlings S, FH J. Bacteriële urineweginfecties bij adolescenten en volwassenen 2009; URL:https://overlegorganen.gezondheid.belgie.be/sites/default/files/documents/urineweginfecties_voorafgaandelijke_opmerkingen.pdf.

33. Chinese guidelines for diagnosis and treatment of prostate cancer 2018 [English version]. Chin J Cancer Res 2019;31(1):67–83. https://doi.org/10.21147/j.issn.1000-9604.2019.01.04.

34. Ministry of Health & Family Welfare Govt. of India. Standard treatment guidelines Urology. URL: http://clinicalestablishments.gov.in/WriteReadData/9471.pdf.

35. Lee MS, Moon MH, Kim CK, Park SY, Choi MH, Jung SI. Guidelines for Transrectal Ultrasonography-Guided Prostate Biopsy: Korean Society of Urogenital Radiology Consensus Statement for Patient Preparation, Standard Technique, and Biopsy-Related Pain Management. Korean J Radiol [Internet] 2020 Apr;21(4):422–30. https://doi.org/10.3348/kjr.2019.0576.

36. Zimmerman ME, Meyer AR, Carter HB, Allaf M.E, Gorin MA. In-office Transperineal Prostate Biopsy Using Biplanar Ultrasound Guidance: A Step-by-Step Guide. Urology 2019(133):247. https://doi.org/10.1016/j.urology.2019.07.021.

37. Kum F, Elhage O, Maliyil J, Wong K, Walker NF, Kulkarni M, et al. Initial outcomes of local anaesthetic freehand transperineal prostate biopsies in the outpatient setting. BJU Int 2020;125(2):244–252. https://doi.org/10.1111/bju.14620.

38. Guo L-H, Wu R, Xu H-X, Xu J-M, Wu J, Wang S, et al. Comparison between Ultrasound Guided Transperineal and Transrectal Prostate Biopsy: A Prospective, Randomized, and Controlled Trial. Sci Rep 2015(5):16089. https://doi.org/10.1038/srep16089.