Влияние выбора противомикробного препарата в лечении бессимптомной бактериурии беременных на акушерские и перинатальные исходы и урологические осложнения

ВВЕДЕНИЕ

Общеизвестно, что бессимптомная бактериурия (ББ) беременных представляет собой особую форму бактериальной инфекции нижних мочевыводящих путей, без каких-либо субъективных симптомов. Частота ББ у беременных составляет в среднем 6% [1]. Считается, что при отсутствии лечения высока вероятность острого пиелонефрита беременных (до 30% случаев), а также предполагается связь с низким весом плода при рождении и преждевременными родами [2]. В соответствии с действующими в Российской Федерации нормативными актами этот вид инфекции нижних мочевыводящих путей подлежит лечению, правда при уровне убедительности рекомендаций С (уровне достоверности доказательств – 5) [3].

Предполагается, что лечение противомикробными препаратами ББ беременных снижает риск инфекций верхних мочевых путей и преждевременных родов у матери [4]. Однако большинство исследований, подтверждающих этот тезис, было проведено в 1950-1980-х годах [5].

Цель исследования: изучить влияние различных противомикробных препаратов при лечении бессимптомной бактериурии беременных на акушерские и перинатальные исходы и урологические осложнения.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Дизайн исследования. Проведено многоцентровое ретроспективное исследование в параллельных группах. Характеристика выборки. В исследование включены 182 беременных в возрасте от 18 до 45 лет, находившихся на учете в женской консультации на протяжении всей беременности и у которых обнаружена ББ. В целях анализа наблюдаемые были разделены на четыре группы по виду противомикробного препарата. Группа 1 (n=44) получала лечение защищенными пенициллинами (содержащие клавулановую кислоту); группа 2 (n=47) – фосфомицином; группа 3 (n=40) – цефалоспорином и в группу 4 включены пациентки без ББ (n=51).

Критерии включения: беременные, прошедшие скрининговое бактериологическое исследование и находившиеся под наблюдением всю беременность и выполнившие стандартное обследование; наличие результата анализа средней порции мочи; наличие результата бактериологического исследования мочи на общепринятых питательных средах в соответствии с Клиническими рекомендациями по бактериологическому исследованию мочи [6].

Проводили учет и оценку следующих параметров:

• возраст;
• преждевременные роды;
• преэклампсия;
• пиелонефрит;
• амнионит;
• гипоксия;
• низкая масса тела новорожденного ребенка;
• мертворождение.

Статистический анализ

Статистическую обработку результатов осуществляли с помощью прикладного пакета Statistica 12.0. Сравнение независимых переменных в группах проводили с помощью непараметрических методов: U-критерий Манна-Уитни, Pearson′s χ2-test. Принятый уровень достоверности p<0,05 при α=0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

По среднему возрасту, частоте встречаемости урологических заболеваний за текущую беременность (в том числе отсутствие клинических манифестаций инфекции мочевых путей (ИМП)) в группах статистически значимых различий не выявлено.

Данные о частоте встречаемости различных акушерских исходов и урологических осложнений в анализируемых группах представлены в таблице. При анализе из всех фактов наступления тех или иных нежелательных исходов родов и урологических осложнений преждевременные роды встретились достоверно чаще при лечении ББ беременных защищенными пенициллинами (группа 1) в сравнении с нормально протекающей беременностью и фосфомицином (группа 2): р=0,009 и р=0,003 соответственно. Это не отмечено в случае назначения цефалоспоринов (р=0,081).

Преэклампсия, при том же сравнении, чаще встретилась так же в группе 1 (р=0,044), в то время как у пациенток группы 2 отмечена лишь тенденция (р=0,054) к увеличению частоты этого осложнения по сравнению со здоровыми. По этому негативному акушерскому исходу в группе 3 различий с группой 4 так же не отмечено (р=0,339).

Сниженная масса плода встретилась чаще все так же при назначении препаратов, содержащих клавулановую кислоту (р=0,019) и цефалоспорины (р=0,028). В то время как при сравнении группы фосфомицина и группы с нормальной беременностью различий не было (р=0,339).

Гипоксия плода чаще встретилась в группе беременных с ББ, получавших фосфомицин (р=0,023), по прочим группам различий не было выявлено. Однако считаем, что связать данное полиэтиологическое осложнение беременности с приемом конкретного противомикробного препарата не представляется возможным.

Важно отметить, и это явилось неожиданностью для авторов, что частота воспалительных нежелательных состояний (пиелонефрита и амниоита), а также частота мертворождения не различались во всех сравниваемых группах.

ОБСУЖДЕНИЕ

Инфекции мочевых путей (ИМП) широко распространены среди женщин детородного возраста и в общей популяции беременных могут достигать 8% [7 – 10]. Существует устойчивое мнение, что беременность является фактором риска развития ИМП, что объясняется анатомофункциональными и гормональными изменениями, связанными с беременностью (гипотония и гипокинезия почечных лоханок и мочеточников, снижение тонуса мочевого пузыря вследствие гиперпрогестеронемии, увеличение объема остаточной мочи, иногда появление пузырно-мочеточниковых и/или мочеточниково-лоханочного рефлюксов, повышение рН мочи вследствие бикарбонатурии и др.). Функциональные нарушения и механическая обструкция мочевыводящих путей растущей маткой, изменение физико-химических свойств мочи могут способствовать бактериальному росту и восходящей миграции бактерий в верхние отделы мочевыводящих путей [1].

Частота ББ у беременных колеблется от 2 до 15%. Поэтому, из-за потенциальных осложнений своевременная диагностика и лечение ББ у беременных крайне важна [11].

В эру антибиотикорезистентности важно понимание достижимости целей проводимой противомикробной терапии и оправданности назначения такой терапии, как и выбора конкретного препарата. В контексте рассматриваемой проблемы – это снижение частоты гестационных пиелонефритов. Общеизвестно, что физиология организма матери и плода сложна, а этическое рассмотрение потенциального вреда для плода имеет первостепенное значение, поэтому начало противомикробной терапии должно основываться на безусловной необходимости [12].

Таблица 1. Зависимость акушерских и перинатальных исходов от выбора противомикробного препарата
Table 1. Dependence of obstetric and perinatal outcomes on the choice of antimicrobial drug

При назначении антибактериальной терапии беременной мы так же потенциально вмешиваемся и в здоровье будущего ребенка. Имеющиеся данные указывают на то, что микробиом ребенка в значительной степени наследуется от матери [13]. Эти результаты подчеркивают, что два первых года жизни имеют решающее значение для формирования здорового микробиома у младенца [14].

Исходя из сути и этической сложности обсуждаемой проблемы данные о безопасности мы можем получить на основе исследований на животных, описательных исследований по типу случай-контроль, а также при ретроспективных анализах [15].

Лечение ББ беременных является открытым вопросом. Множество дискуссий проведено для определения тактики ведения беременных с ББ, но четкого ответа так и не найдено. Это так же касается и критериев постановки диагноза ББ беременных. Есть ряд последних исследований, обнаруживающих отсутствие различий в частоте гестационного пиелонефрита в группах, сравниваемых по признаку назначение/не назначение противомикробного средства по поводу ББ беременных [4, 15 – 18].

В Швеции с 2006 по 2016 года было проведено когортное исследование, в котором принимали участие 125 106 беременных, получавших один или больше антибиотиков в течение 3-х месяцев до зачатия и в течение беременности. Авторы сделали вывод, что использование матерью пенициллина и других непенициллиновых бета-лактамных антибактериальных препаратов связано с повышенным риском аутизма у ребенка, тогда как сульфаниламиды и триметоприм предполагали самый высокий риск синдрома дефицита внимания и гиперактивности [14].

S. Kenyon и соавт. провели масштабное исследование (ORACLE II), в котором изучили влияние антибиотиков на долгосрочное здоровье 3196 детей. В исследовании приняли участие беременные женщины с преждевременными родами и с интактными околоплодными водами. Участниц случайным образом разделили на 3 группы: одна – получала эритромицин, другая – амоксицилин-клавуланат (амоксиклав), контрольная группа – плацебо. Результат был следующий: у детей, чьи матери получали эритромицин или ко-амоксиклав, чаще развился церебральный паралич, в отличие от детей, рожденных от матерей, не получавших сравниваемые препараты (3,3% против 1,7% и 3,2% против 1,9% соответственно) [19]. В представленной работе не выявлено однозначных преимуществ выбора противомикробного препарата, наиболее часто назначаемых в нашей стране, с точки зрения наступления того или иного нежелательного акушерского исхода в сравнении с нормально протекающей беременностью. В данном случаем можно дать два вероятных объяснения. Первое: любой противомикробный препарат потенциально негативно воздействует на организм беременной. Второе: причина нежелательных акушерских исходов универсальна, и именно она привела к появлению бактерий в моче. Кроме того, считаем важным подчеркнуть, что частота развития пиелонефрита на позднем сроке беременности не отличалась между всеми сравниваемыми группами – будь то нормально протекающая беременность, будь то беременные с ББ, пролеченные тем или иным препаратом при достижении искомого бактериологического результата. Данный результат в определенной мере был неожиданным и для авторов, однако все большее появление публикаций, с тождественными результатами может говорить о тенденции к пересмотру взглядов на эту проблему.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Необходимы дальнейшие исследования для оценки как связи ББ беременных с гестационным пиелонефритом, так и для определения пользы назначения противомикробных препаратов по поводу этого варианта ИМП.

ЛИТЕРАТУРА

1. Гордовская Н.Б., Коротчаева Ю.В. Бессимптомная бактериурия у беременных: диагностика и лечение. Альманах клинической медицины 2014;(30):57-60. [Gordovskaya N.B., Korotchaeva I.V. Asymptomatic bacteriuria in pregnant women: diagnostics and treatment. Al'manakh klinicheskoy meditsiny = Almanac of Clinical Medicine 2014;(30):57-60. (In Russian)]
2. Smaill F, Vazquez JC. Antibiotics for asymptomatic bacteriuria in pregnancy. Cochrane Database Syst Rev 2007;(2):CD000490. https://doi.org/10.1002/14651858.CD00049.
3. Перепанова Т.С., Ходырева Л.А., Зайцев А.В. Клинические рекомендации. Цистит у женщин. Одобрены Научно-практическим советом Министерства Здравоохранения Российской Федерации. Год утверждения 2024. 41 с. [Perepanova T.S., Khodyreva L.A., Zaitsev A.V. Clinical guidelines. Cystitis in women. Approved by the Scientific and Practical Council of the Ministry of Health of the Russian Federation. Year of approval 2024. 41 p. (In Russian)].
4. Цуканов А.Ю., Савельева И.В., Кульчавеня Е.В., Ибишев Х.С., Фирсов М.А., Алексеева Е.А., и др. Влияние критериев диагностики бессимптомной бактериурии на акушерские исходы и урологические осложнения при беременности. Урология 2024;(3):33-38. [Tsukanov A.Yu., Savelyeva I.V., Kulchavenya E.V., Ibishev Kh.S., Firsov M.A., Alekseeva E.A., et al. Impact of diagnostic criteria for asymptomatic bacteriuria on obstetric outcomes and urological complications during pregnancy. Urologiya = Urologiia 2024;(3):33-38. https://dx.doi.org/10.18565/urology.2024.3.33-38. (In Russian)].
5. Angelescu K, Nussbaumer-Streit B, Sieben W, Scheibler F, Gartlehner G. Benefits and harms of screening for and treatment of asymptomatic bacteriuria in pregnancy: a systematic review. BMC Pregnancy Childbirth 2016;16(1):336. https://doi.org/10.1186/s12884-016-1128-0.
6. Козлов Р.С., Меньшиков В.В., Михайлова В.С., Шуляк Б.Ф., Долгих Т.И., Круглов А.Н. и др. Клинические рекомендации. Бактериологический посев мочи. Утверждены Профильной комиссией Минздрава России по клинической лабораторной диагностике 25 декабря 2013 года. Год утверждения 2014. 34 с. [. Kozlov R.S., Menshikov V.V., Mikhailova V.S., Shulyak B.F., Dolgikh T.I., Kruglov A.N. et al. Clinical guidelines. Bacteriological urine culture. Approved by the Profile Commission of the Ministry of Health of Russia on clinical laboratory diagnostics on December 25, 2013. Year of approval 2014. 34 p. (In Russian)].
7. Елохина Т.Б., Орджоникидзе А.И., Емельянова А.И., Пустотина О.А. Новые подходы к профилактике заболеваний мочевыводящих путей у беременных. Медицинская кафедра 2003;(5):88-94. [Elokhina T.B., Ordzhonikidze A.I., Emelyanova A.I., Pustotina O.A. New approaches to the prevention of urinary tract diseases in pregnant women. Meditsinskaya kafedra 2003;(5):88-94. (In Russian)].
8. Никонов А.П., Асцатурова О.Р., Каптильный В.А. Инфекции мочевыводящих путей и беременность. Гинекология 2007;(1):38-40. [Nikonov A.P., Astsaturova O.R., Kaptilny V.A. Urinary tract infections and pregnancy. Gynecologya = Gynecology 2007;(1):38-40. (In Russian)].
9. Шехтман М.М. Акушерская нефрология. М.: Триада Х, 2000. 260 c.[Shekhtman M.M. Obstetric Nephrology. M.: Triada X, 2000. 260 p. (In Russian)].
10. Schnarr J, Smail F. Asymptomatic bacteriuria and symptomatic urinary tract infections in pregnancy. Eur J Clin Invest 2008;38(Suppl 2):50-7. https://doi.org/10.1111/j.1365-2362.2008.02009.x.
11. Гордовская Н.Б. Терапевтическая тактика при выявлении бессимптомной бактериурии у женщин. Клиницист 2008;(4):57-60. [Gordovskaya N.B. Therapeutic tactics in the detection of asymptomatic bacteriuria in women. Klinitsist = The Clinician 2008;(4):57-60. (In Russian)].
12. Korzeniowski OM. Antibacterial agents in pregnancy. Infect Dis Clin North Am 1995;9(3):639-51.
13. Sonnenburg ED, Smits SA, Tikhonov M, Higginbottom SK, Wingreen NS, Sonnenburg JL. Diet-induced extinctions in the gut microbiota compound over generations. Nature 2016;529(7585):212–215. https://doi.org/10.1038/nature16504.
14. Njotto LL, Simin J, Fornes R, Odsbu I, Mussche I, Callens S, et al. Maternal and early-life exposure to antibiotics and the risk of autism and attention-deficit hyperactivity disorder in childhood: a swedish population-based cohort study. Drug Saf 2023;46(5):467-78. https://doi.org/10.1007/s40264-023-01297-1.
15. Kazemier BM, Koningstein FN, Schneeberger C, Ott A, Bossuyt PM, de Miranda E, et al. Maternal and neonatal consequences of treated and untreated asymptomatic bacteriuria in pregnancy: a prospective cohort study with an embedded randomised controlled trial. Lancet Infect Dis 2015;15(11):1324-33. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(15)00070-5.
16. Widmer M, Gülmezoglu AM, Mignini L, Roganti A. Duration of treatment for asymptomatic bacteriuria during pregnancy. Cochrane Database Syst Rev 2011;(12):CD000491. https://doi.org/10.1002/14651858.CD000491.pub2.
17. Пустотина О.А. Бессимптомная бактериурия у беременных: о чем говорит доказательная медицина. Медицинский совет 2016;(4):123-9. [Pustotina O.A. Asymptomatic bacteriuria in pregnancy: what evidence-based medicine says. Meditsinskiy sovet = Medical Councilium 2016;(4):123-9. (In Russian)].
18. Перепанова Т.С. Разработка клинических рекомендаций «Цистит у женщин». Урология 2022;(1);118-25. DOI: https://dx.doi.org/10.18565/urology.2022.1.118-125. [Perepanova T.S. Development of clinical recommendations «Cystitis in women». Urologiya = Urologiia 2022;(1);118-25/ (In Russian)].
19. Kenyon S, Pike K, Jones DR, Brocklehurst P, Marlow N, Salt A, Taylor DJ. Childhood outcomes after prescription of antibiotics to pregnant women with spontaneous preterm labour: 7-year follow-up of the ORACLE II trial. Lancet 2008;372(9646):1319-27. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(08)61203-9.