Характеристики рака предстательной железы, выявленного в условиях первичной (систематической) и повторной биопсии, и их оценка после радикальной простатэктомии

ВВЕДЕНИЕ

Текущие исследования показывают, что у 20-40% пациентов при диагностике рака предстательной железы (РПЖ) необходимо проведение более одной биопсии ПЖ (БП) [1]. Повторные БП производят у пациентов с подозрением на РПЖ при отрицательном результате первичной систематической биопсии, при активном наблюдении, а также при мониторинге для детекции прогрессии болезни [2]. Предпосылками может явиться диагностическая неопределенность стандартной трансректальной ультразвуковой биопсии в выявлении РПЖ. Стратегия систематической БП действительно подвержена ошибкам выборки (25 – 35% и 10 – 20% для всех и клинически значимых РПЖ соответственно) и обеспечивает невысокую точность в локации опухоли. Так, к основным недостаткам первичной биопсии относят невозможность точно обнаружить РПЖ высокого риска прогрессии, вследствие чего неадекватно стратифицируют риски опухоли [5].

Чаще всего проведение повторной БП мотивировано ошибками при проведении и оценке предыдущей биопсии. Согласно стандартам Европейской ассоциации урологов (ЕАУ), повторную БП следует планировать при персистирующем повышении уровня простатспецифического антигена (ПСА), а также в случае выявленных при пальцевом ректальном исследовании (ПРИ) изменениях. Обнаружение при первичной биопсии атипичной мелкоацинарной пролиферации (ASAP) или мультифокальной интраэпителиальной неоплазии предстательной железы высокой степени (ПИН высокой ст. – HGPIN) так же считается показанием для БП через 6-12 месяцев [3]. HGPIN является предраковым процессом. Накапливающиеся данные, подтверждают теорию последовательного канцерогенеза в ткани предстательной железы (ПЖ) [4]. Его частота среди пациентов, подвергнутых биопсии, варьирует от 1,5 до 16% [6]. В метаанализах J.I. Epstein и D.G. Bostwick показано, что средний риск диагностики РПЖ при второй БП у пациентов с наличием HGPIN при первой составляет 18,1-30%. ASAP может рассматриваться как звено прогрессирования патоморфоза клеток между здоровой тканью ПЖ и РПЖ. В большинстве клинических исследований ASAP выявляют у 0,5-2% пациентов, подвергшихся БП из-за подозрения на рак [7, 8]. Обнаружено, что, по крайней мере, некоторые случаи ASAP в образцах биопсии фактически представляют собой недиагностированный рак, что оставляет открытым вопрос о включении ASAP в перечень показаний к повторной биопсии у таких пациентов. В настоящее время ЕАУ отмечает, что выявляемость РПЖ в случае выполнения повторной БП при наличии ASAP и многофокусной высокой ПИН составляет 30% [9].

Цель исследования – выявить различия характеристик образцов ПЖ, полученных при первичной и повторной БП, определить возможные причины невыявления РПЖ при первичной БП.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В исследование включено 44 мужчины, которые были разделены на 2 группы: I группа – 19 пациентов, которые имели в анамнезе отрицательную БП и РПЖ у них выявлен при повторной биопсии; II группа – 25 мужчин с РПЖ, выявленным при первичной биопсии железы. Характеристики групп представлены в таблицах 1-2.

Таблица 1. Характеристики групп
Table 1. Characteristics of the groups

Таблица 2. Количество биоптатов в группах при биопсии предстательной железы
Table 2. Number of biopsies in prostate biopsy groups

Дооперационная диагностика. Диагностика РПЖ включала в себя: определение уровня сывороточного общего ПСА, ПРИ, трансректальную ультрасонографию (ТрУС), оценку данных предыдущей биопсии, трансректальную БП. Результатом диагностики должно было явиться обнаружение карциномы ПЖ и определение клинической стадиии (cT).

Биопсия предстательной железы. Пункционную БП выполняли трансректальным доступом. Использовали многоплановый ректальный датчик частотой 7,5 МГц ультразвуковой сканер СОНОМЕД-400 с направляющей биопсийной металлической насадкой, автоматическое устройство для БП фирмы Manan модели PRO-MAG 2,2L с иглами 16 или 18 калибра (16GA.TWx 20 cm, 18GA.TWx 20 cm) аналогичной фирмы-изготовителя с максимальной глубиной проникновения в ткань 22 мм.

Всем пациентам на этапе первичного обследования биопсию выполняли по общепринятым схемам, включающих в себя: систематическую БП по парамедиальной линии попарно из правой и левой долей в условно определяемых верхушке, теле, основании железы с обязательным включением в общую схему биопсии как минимум 4 латерализированных вколов. Решение о количестве биопсийных вколов принимали исходя из клинической картины, уровня ПСА, объема ПЖ, результатов ПРИ, данных ультразвукового сканирования, возраста пациента и сопутствующих заболеваний. Количество вколов колебалось от 8 до 18 точек. Основная часть первичных биопсий была выполнена по методике, предусматривавшей забор 12 биоптатов в латеропозиции.

Показаниями для повторной биопсии являлись:

• присутствие простатической интраэпителиальной неоплазии высокой степени;
• продолжающийся рост уровня ПСА после первично-негативной биопсии;
• патологические находки при ПРИ и ТрУС.

Техника повторной БП, как правило отличалась от первичной забором большего количества биоптатов, также она предполагала забор столбиков ткани не только из периферической, но и из транзиторной зоны железы. Общее число биоптатов при повторной процедуре достигало 28. Биоптаты представляли собой столбики ткани ПЖ длиной до 20 мм, диаметром 1 мм. Они помещались в отдельные пронумерованные контейнеры, заполненные 10% раствором нейтрального формалина.

Морфологические методы исследования. Для светооптического и иммуногистохимического исследования биоптаты фиксировали в 10% забуференном (нейтральном) формалине в течение 24 часов. После стандартной проводки и заливки в парафин изготавливали серийные срезы толщиной 4 мкм, срезы монтировали на заряженные или покрытые неиммунным адгезивом (poly-L-lysin) предметные стекла. Для светооптического исследования срезы окрашивали гематоксилином и эозином, трихромом по Массону для выявления коллагена и ставили ШИК-реакцию.

Порядок описания биопсийного материала был следующим:

• сторона биопсийного образца (доля предстательной железы);
• присутствие простатической интраэпителиальной неоплазии;
• процент поражения столбиков;
• индекс Глисона;
• присутствие капсулярной инвазии;
• присутствие атрофии, воспаления [10].

Методы статистического анализа. Результаты исследования были обработаны с использованием статистического пакета программ Statistica 6.1. (StatSoft Inc., США). Для количественных параметров исследования гипотезы о виде распределений проверены с помощью критерия Шапиро-Уилкса. В силу того, что практически все признаки имели отклонения от нормального распределения, для сравнения количественных показателей в сравниваемых группах использовали непараметрический критерий Манна-Уитни. Эти данные представлены в виде медианы, квартилей, минимального и максимального значений. Качественные показатели а также индекс Глиссона сравнивали с применением точного двустороннего критерия Фишера или χ² с поправкой Йетса. Различия между группами считали значимыми при p<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

При трансректальной ультрасонографии ПЖ очаговые изменения в железе выявлены у 26% мужчин I группы и у большинства (68%) пациентов II группы (p=0,014). Статистически значимые различия между группами также выявлены и по критерию инвазии РПЖ в капсулу железы (p=0,007). Статистически значимых отличий в группах по признаку простатической интраэпителиальной неоплазии высокого грейда не отмечалось. Значимая доля пациентов обеих групп при БП имела низкий и промежуточный риск и группы не отличались друг от друга по данному критерию (табл. 3).

Таблица 3. Различия групп по критерию инвазии РПЖ в капсулу железы и очагу на ТрУС, характеристикам ПИН 3 и индекса Глиссона
Table 3. Differences between groups according to the criterion of prostate cancer invasion into the capsule of the gland and the focus on the TrUS, Characteristics of PIN 3 and Gleasson

Пимечание: ПИН - простатическая интраэпителиальная неоплазия.
p – значимость различий показателей I и II групп, точный двусторонний критерий Фишера.
¹ – значимость различий показателя I и II групп, точный двусторонний критерий Фишера;
² – значимость различий показателя I и II групп, критерий χ² с поправкой Йетса.
Note: PIN – prostatic intraepithelial neoplasia.
p – is the significance of the differences in indicators of groups I and I, Fisher's exact two-sided test.
¹ – the significance of the differences between the indicators of groups I and II, Fisher's exact two-sided test;
² – the significance of the differences between the indicators of groups I and II, χ² test with Yates' correction.

Медиана значений опухолевого поражения в биоптате в I группе составила 15%, во II группе – 40%. Различия значений оказались статистически значимыми (р=0,005) (рис. 1) Половина пациентов I группы имели симптомную клиническую стадию болезни сT2(a-c), у 21% больных РПЖ обнаружен при БП, выполненной по поводу роста ПСА и у трети больных диагноз установлен после аденомэктомии. Во II группе больных у большинства РПЖ диагностирован путем БП, выполненной при повышении ПСА. Частота воспалительных изменений в ПЖ, не имела отличий в группах (табл. 4).

Рис. 1. Распределение пациентов I и II групп по проценту опухолевого поражения в биоптате (p = 0,005)
Fig. 1. Distribution of patients in groups I and II according to the percentage of tumor lesions in the biopsy (p = 0,005)

Таблица 4. Стадия сТ в группах и воспалительные изменения в предстательной железе
Table 4. CT stage in groups and inflammatory changes in the prostate

Примечание: p - значимость различий показателей I и II групп, точный двусторонний критерий Фишера
Note: p - is the significance of the differences between indicators of groups I and II, Fisher's exact two-sided test

Радикальная простатэктомия (РПЭ) выполнена 15 больным – 7 пациентам из I группы и 8 – из II группы. Характеристики РПЖ после оценки препарата ПЖ представлены в таблице 5. В ISUP ≥ 2 вошло более половины пациентов I группы. Все пациенты II группы соответвовали ISUP ≥ 3. После оценки препарата ПЖ (I группа): pT2a – 57,1%, pT2b – 14,3%, pT2c – 28,6%. После оценки препарата ПЖ II группы: рT2a – 12,5%, рT2c – 7 пациентов, что соответствовало 87,5%. По объему опухолевого поражения в препарате железы группы не отличались (p = 0,82). Однако можно отметить, что доля поражения в группе с единственной биопсией имеет гораздо меньший разброс значений, чем в I группе (рис. 2а), что иллюстрирует и разница в размахе 95% доверительного интервала показателя: 10,2 – 59,5% в I группе и 17,1 – 30,4% во II группе (рис. 2б).

Рис. 2а,б. Объем поражения в препарате предстательной железы
Fig. 2 a,b. The volume of lesions in the preparation of the prostate gland

Таблица 5. Патоморфологическая стадия pT и ISUP в группах
Table 5. Pathological stage pT and ISUP in groups

Примечание: I p — значимость различий показателей I и II групп, точный двусторонний критерий Фишера
Note: p – is the significance of differences in indicators of groups I and II, Fisher's exact two-sided test

Таким образом, группы статистически значимо отличались по объему содержания опухоли в биоптате при БП, критерию вовлечения капсулы ПЖ в опухолевый процесс при БП, доле больных с очагом на ТрУС ПЖ – во II группе эти признаки превалировали. При этом, группы оказались сравнимы по риску прогрессии РПЖ – стадии рТ, ISUP и объему поражения в препарате ПЖ.

ОБСУЖДЕНИЕ

Основаниями заподозрить рак в ПЖ являются изменения данных ПРИ и повышение уровня ПСА. Окончательный диагноз – морфологический устанавливается при обнаружении аденокарциномы в материале биопсии. БП под контролем трансректальной ультрасоногафии (ТрУС-контролем) является стандартом ее проведения. ТРУЗИ в серошкальном режиме обладает недостаточной достоверностью в выявлении РПЖ [11], принимая во внимание невысокую диагностическую ценность исследования биоптатов, дополнительно взятых из гипоэхогенных очагов [11, 12]. Неоднозначна и полезность результатов гистосканирования ПЖ, показанная в последних исследованиях [13]. Инновационный метод – мультипараметрическое УЗИ, включающее комбинированное использование соноэластографии и УЗИ с контрастным усилением остается не стандартизированным, т.к. отсутствуют результаты крупных исследований [14]. Мультипараметрическая магнитнорезонансная томография (мп МРТ) в выявлении РПЖ категории ISUP ≥ 2 (в нашем исследовании группы представлены данным грейдом опухоли) обладает высокой чувствительностью в выявлении и локации рака в железе. Это показал анализ данных мпМРТ у пациентов, которые были подвергнуты систематической БП с результатами морфологического исследования после РПЭ при ISUP ≥ 2 [15].

В Кокрейновском метаанализе, в котором сравнивали мпМРТ и систематическую биопсию при первичной биопсии и при негативном результате предыдущей БП, чувствительность и специфичность мпМРТ в выявлении РПЖ группы ISUP ≥ 2 составила 91% (95% ДИ 0,83 – 0,95) и 0,37 (95% ДИ 0,29 – 0,46) соответственно [16].

По результатам 25 исследований, посвященных анализу и оценке результатов систематической биопсии (8 – 15 точек) и таргетной fusion-биопсии (2 – 7 точки), отношение выявления составило 1,12 (95% ДИ 1,02 – 1,23) для РПЖ группы ISUP ≥ 2 и 1,20 (95% ДИ 1,06 – 1,36) для РПЖ группы ISUP ≥ 3 в пользу таргетной БП. При этом показатели выявления РПЖ группы ISUP ≥ 2 и ≥ 3 составили 1,44 (95% ДИ 1,19 – 1,75) и 1,64 (95% ДИ 1,27 – 2,11) соответственно у пациентов с отрицательным результатом систематической биопсии в анамнезе и всего 1,05 (95% ДИ 0,95 – 1,16) и 1,09 (95% ДИ 0,94 – 1,26) в условиях первичной биопсии. В исследовании Prostate Evaluation for Clinically Important Disease: Sampling Using Image-guidance Or Not было рандомизировано 500 пациентов в группу таргетной и систематической биопсии под контролем ТРУЗИ, которым ранее не подвергались БП. РПЖ группы ISUP ≥ 2 выявлялся достоверно выше в группе прицельной биопсии (38%), в сравнении с группой систематической биопсии (26%, p = 0,005) [17].

В исследование Met Prostaat MRI Meer Mans (4M) 626 пациентам, которым ранее не проводилась биопсия выполняли систематическую биопсию ПЖ, а при наличии изменений на мпМРТ по шкале Prostate Imaging Reporting and Data System (PI-RADS) 3 – 5 баллов (51%) дополнительно проводилась «in-bore» биопсия под МРТ-навигацией. Получены результаты свидетельствуют о преимуществе прицельной биопсии в отношением выявления РПЖ группы ISUP ≥ 2 При этом РПЖ группы ISUP ≥ 3 выявлялись в одинаковом количестве [18].

Таким образом, прицельная биопсия достоверно превосходит систематическую биопсию в выявлении РПЖ группы ISUP ≥ 2 в условиях повторной биопсии. При первичной БП различия выражены меньше, однако большинство работ показывают преимущества прицельной БП.

В нашем исследовании показано, что группы статистически значимо отличались по площади занимаемой опухоли в ПЖ, а точнее объему содержания опухоли в биоптате, по критерию вовлечения капсулы железы в опухолевый процесс при биопсии, доле больных с очагом на ТрУС ПЖ, причем во 2 группе больных эти признаки превалировали. Однако, несмотря на малый объем опухоли в ПЖ у пациентов 1 группы, на что указывают вышеперечисленные параметры, риск прогрессии РПЖ в группах оказался сравнимым – по стадии рТ и по критерию ISUP – ≥2 (p > 0,05) и соответствовал минимально промежуточному, который требует активных линий своевременной терапии. Так же следует отметить, что и объем поражения в препарате ПЖ в группах не имел различий.

ВЫВОДЫ

Низкая эффективность систематической первичной биопсии предстательной железы, вероятно, обусловлена недостатками ее рандомности, а точнее невысокой точности. Отсутствие рака при систематической БП, как оказалось, не является признаком опухоли малого объема в железе. При этом выявленный рак при повторной биопсии обладает не меньшей агрессивностью, чем рак обнаруженный при первичной. Ввиду этого является целесообразным применение техник визуализации, в частности мультипараматерической МРТ и таргетных опций уже при планировании первичной (систематической) биопсии предстательной железы.

ЛИТЕРАТУРА

1. Коган М.И., Лоран О.Б., Петров С.Б. Радикальная хирургия рака предстательной железы. М.: ИД «ГЭОТАР-Медиа-М» 2006; 352 с. [Kogan M.I., Loran O.B., Petrov S.B. Radical surgery for prostate cancer. Moscow: Publishing House «GEOTARMedia-M» 2006; 352 s. (In Russian)].

2. Алексеев Б.Я. Клиника и диагностика рака прендстательной железы. В кн.: «Клиническая онкоурология» / под ред. Б.П. Матвеева. М.; 2011: 495-525. [Alekseev B.Ya. Clinical presentation and diagnosis of prostate cancer. In the book: «Clinical oncourology» / ed. B.P. Matveeva. M.; 2011: 495-525. (In Russian)].

3. Кельн А.А., Зырянов А.В., Суриков А.С., Пономарев А.В., Купчин А.В., Знобищев В.Г., Сальников М.А. Fusion-биопсия предстательной железы у пациентов с ранее отрицательной биопсией в анамнезе. Вестник урологии 2017;5(4):39-46. [Keln A.A., Zyryanov A.V., Surikov A.S., Ponomarev A.V., Kupchin A.V., Znobischev V.G., Salnikov M.A. Fusion prostate biopsy in patients with previous negative standard prostate biopsy. Vestnik Urologii = Urology Herald 2017;5(4):39-46. (In Russian)]. https://doi.org/10.21886/2308-6424-2017-5-4-39-46.

4. Чибичян М.Б., Черногубова Е.А., Аветян А.В. Ренин-ангиотензиновая и калликреин-кининовая системы простаты: роль в патогенезе гиперплазии простаты. Вестник урологии 2019;7(2):66-73. [Chibichyan M.B., Chernogubova E.A., Avetyan A.V. Renin-angiotensin and kallikrein-kinin systems: a significance in the benign prostatic hyperplasia pathogenesis. Vestnik Urologii = Urology Herald 2019;7(2):66-73. (In Russian)]. https://doi.org/10.21886/2308-6424-2019-7-2-66-73.

5. Carter HB. American Urological Association (AUA) guideline on prostate cancer detection: process and rationale. BJU Int 2013;112(5):543-7. https://doi.org/10.1111/bju.12318.

6. Montironi R, Mazzucchelli R, Lopez-Beltran A, Scarpelli M, Cheng L. Prostatic intraepithelial neoplasia: its morphological and molecular diagnosis and clinical significance. BJU Int 201;108(9):1394-401. https://doi.org/10.1111/j.1464-410X.2011.010413.x.

7. Bostwick DG, Cheng L. Precursors of prostate cancer. Histopathology 2012;60(1):4-27. https://doi.org/10.1111/j.1365-2559.2011.04007.x.

8. Epstein JI, Herawi M. Prostate needle biopsies containing prostatic intraepithelial neoplasia or atypical foci suspicious for carcinoma: implications for patient care. J Urol 2006;175(3 Pt 1):820-34. https://doi.org/10.1016/S0022-5347(05)00337-X.

9. Ericson KJ, Wenger HC, Rosen AM, Kiriluk KJ, Gerber GS, Paner GP, Eggener SE. Prostate cancer detection following diagnosis of atypical small acinar proliferation. Can J Urol 2017; 24(2):8714-8720. PMID: 28436357. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/28436357.

10. Лаптева Т.О. Патоморфологическая оценка простаты после радикальной простатэктомии. Вестник урологии 2019;7(1):74-83. [Lapteva T.O. Prostate pathological evaluation after radical prostatectomy. Vestnik Urologii = Urology Herald 2019;7(1):74-83. (In Russian)]. https://doi.org/10.21886/2308-6424-2019-7-1-74-83.

11. Smeenge M, Barentsz J, Cosgrove D, de la Rosette J, de Reijke T, Eggener S, et al. Role of transrectal ultrasonography (TRUS) in focal therapy of prostate cancer: report from a Consensus Panel. BJU Int 2012;110(7):942-8. https://doi.org/10.1111/ j.1464-410X.2012.11072.x.

12. Rouvière O, Puech P, Renard-Penna R, Claudon M, Roy C, Mège-Lechevallier F, et al. MRI-FIRST Investigators. Use of prostate systematic and targeted biopsy on the basis of multiparametric MRI in biopsy-naive patients (MRI-FIRST): a prospective, multicentre, paired diagnostic study. Lancet Oncol 2019;20(1):100-109. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30569-2.

13. Wysock JS, Xu A, Orczyk C, Taneja SS. HistoScanningTM to Detect and Characterize Prostate Cancer-a Review of Existing Literature. Curr Urol Rep 2017;18(12):97. https://doi.org/10.1007/s11934-017-0747-y.

14. Chen FK, de Castro Abreu AL, Palmer SL. Utility of Ultrasound in the Diagnosis, Treatment, and Follow-up of Prostate Cancer: State of the Art. J Nucl Med 2016;57 (Suppl 3):13S-18S. https://doi.org/10.2967/jnumed.116.177196.

15. Borofsky S, George AK, Gaur S, Bernardo M, Greer MD, Mertan FV, et al. What Are We Missing? False-Negative Cancers at Multiparametric MR Imaging of the Prostate. Radiology 2018;286(1):186-195. https://doi.org/10.1148/radiol.2017152877.

16. Osses DF, Drost FH, Verbeek JFM, Luiting HB, van Leenders GJLH, Bangma CH, et al. Prostate cancer upgrading with serial prostate magnetic resonance imaging and repeat biopsy in men on active surveillance: are confirmatory biopsies still necessary? BJU Int 2020;126(1):124-132. https://doi.org/10.1111/bju.15065.

17. Radtke JP, Giganti F, Wiesenfarth M, Stabile A, Marenco J, Orczyk C, et al. Prediction of significant prostate cancer in biopsy-naïve men: Validation of a novel risk model combining MRI and clinical parameters and comparison to an ERSPC risk calculator and PI-RADS. PLoS One 2019;14(8):e0221350. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0221350.

18. van der Leest M, Cornel E, Israël B, Hendriks R, Padhani AR, Hoogenboom M, et al. Head-to-head comparison of transrectal ultrasound-guided prostate biopsy versus multiparametric prostate resonance imaging with subsequent magnetic resonance-guided biopsy in biopsy-naïve men with elevated prostate-specific antigen: a large prospective multicenter clinical study. Eur Urol 2019;75(4):570-578. https://doi.org/10.1016/j.eururo.2018.11.023.