ВВЕДЕНИЕ

Большая часть мочевых камней (около 80%) представлена кальциевыми камнями, состоящими, главным образом, из оксалата кальция и фосфата кальция, присутствующего чаще в виде карбонатапатита и значительно реже в виде брушита [1, 2]. Совсем редко встречаются камни, состоящие из одного кальций-фосфатного минерала, обычно карбонатапатита, хотя у женщин такие камни выявляются чаще, чем у мужчин [3, 4], что предполагает существование гендерных особенностей фосфатного литогенеза, возможно, связанного с изменениями экскреции фосфатов. Нередко в центре кальциевых камней обнаруживают отложения фосфата кальция, которые, как полагают, являются центром зарождения и формирования камня [5, 6]. Особую роль фосфата кальция в литогенезе кальциевых камней подтверждает наличие бляшек Рэндалла в области почечных сосочков. Эти бляшки, состоящие из карбонатапатита, служат основой для формирования и дальнейшего роста кальциевых мочевых камней [7, 8]. В то же время, роль такого литогенного фактора как фосфатурия в генезе кальциевых камней остается до конца неясной [9].

Учитывая это, а также существование гендерных различий как в распространенности мочекаменной болезни (МКБ), так и в частоте выявления кальций-фосфатных камней из карбонатапатита, в настоящем исследовании изучали литогенные свойства фосфатурии у мужчин и женщин с МКБ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Обследовали 981 пациента с МКБ (438 мужчин и 543 женщин в возрасте от 18 до 79 лет), находившихся на лечении в клинике НИИ урологии и интервенционной радиологии Минздрава России и городской клинической урологической больнице № 47 г. Москвы. Пациентам выполняли биохимические исследования сыворотки крови, суточной мочи, проводили анализ минерального состава мочевых конкрементов, определяли индекс массы тела (ИМТ). Классификацию типов мочевых камней проводили по преобладанию в их составе того или иного минерального компонента. Для оценки литогенной активности фосфатурии показатели суточной экскреции фосфатов ранжировали по возрастанию величины этого показателя с последующим разделением полученного вариационного ряда на несколько диапазонов, как описано ранее [10]. В каждом из диапазонов определяли процентное распределение типов мочевых камней и биохимические показатели мочи и крови отдельно у пациентов женщин и мужчин. Статистический анализ результатов проводили с помощью программ Statistica v12 и MedCalc v13. В случаях, если распределении числовых данных отличалось от нормального, использовали непараметрические критерии статистики. Полученные числовые данные выражали как среднюю арифметическую ± стандартное отклонение (M±SD). Для сглаживания колебаний кривых при построении диаграмм и некоторых графиков применяли простую скользящую среднюю.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В результате выполненного анализа данных отмечено, что по мере нарастания фосфатурии от минимальных (1,15-13,0 мМ/сут) до максимальных ее значений (41,0-74,0 мМ/сут) доля пациентов мужчин, страдающих МКБ, прогрессивно возрастала в 3,36 раза по сравнению с пациентами женщинами (рис. 1, χ2 тест для тренда, p<0,0001). Статистически значимых различий между уровнями фосфатурии в исследуемых интервалах между мужчинами и женщинами обнаружено не было (уровень статистической значимости составлял от р>0,24 до р>0,90; U-критерий Манна-Уитни). Таким образом, сила литогенного воздействия фосфатурии во всех диапазонах экскреции фосфатов была одинаковой для мужчин и для женщин, что позволяло выявлять только гендерные особенности влияния этого фактора.

Доля камней из оксалата кальция среди мужчин-пациентов увеличивалась по мере роста фосфатурии и была в 1,3-2,3 раза выше, чем у женщин (рис. 2, χ2 тест для тренда, p=0,0001). В противоположность этому, нарастание фосфатурии у женщин, в отличие от мужчин, сопровождалось значительным повышением доли карбонатапатитных камней в 1,3-2,9 раза (рис. 2, χ2 тест для тренда, p<0,0001) с максимальным повышением в 1,8-2,9 раза при невысокой экскреции фосфатов: от 16,3до 34,7 мМ/сут. Это свидетельствует о различной активности формирования фосфатных и оксалатных камней у мужчин и женщин с МКБ при повышении экскреции фосфатов.

Процентное распределение мочекислых камней между мужчинами и женщинами не имело заметных различий при нарастании фосфатурии, за исключением диапазона экскреции фосфатов 27,52-30,40 мМ/сут, в котором доля мочекислых камней у мужчин более, чем вдвое, превышала их долю у женщин (рис. 2, χ2 тест, р=0,037). Однако у мужчин наблюдалось отчетливое увеличение относительной доли мочекислых камней при росте экскреции фосфатов, по сравнению с женщинами (рис. 2, χ2 тест для тренда, p<0,0001).

Распределение типов мочевых камней при мочекаменной болезни у мужчин и женщин в условиях нарастающей фосфатурии имело связь с изменением величины некоторых метаболических показателей крови и мочи (рис. 3).

Следует отметить, что кальциевые камни, состоявшие из кальций содержащих минералов, являлись наиболее распространенными. Биминеральные камни, в составе которых преобладали оба минерала: оксалат кальция и фосфат кальция (карбонатапатит, известный также как даллит [Dh]) – составляли 34,8% от числа всех камней (342 из 981), 34,9% – у мужчин и 34,8% – у женщин. С учетом мономинеральных камней, на 100% состоящих либо из оксалата кальция, либо из карбонатапатита, доля таких кальциевых камней составляла в целом 59,6% от общего числа мочевых камней (у мужчин 64,2%, у женщин 56,0%).

У всех пациентов в кальциевых камнях смешанного состава, на 60% и более состоящих из кальций содержащих минералов (273 камней у мужчин и 315 у женщин), фосфатный (карбонатапатитный) компонент встречался наиболее часто: у мужчин – в 62,3%, у женщин – в 58,0% случаев. Присутствие мочевой кислоты в таких камнях было редким и наблюдалось в 13,3% и 9,9% случаев соответственно. В то же время, чистые камни из карбонатапатита у пациентов с МКБ встречались весьма редко: в целом в 5,8% (57 случаев из 981); y мужчин – в 1,1%, у женщин – в 4,7%.

Рис. 1. Соотношение пациентов мужчин (муж) и женщин (жен) при нарастании фосфатурии (мМ/сут) в % от общего числа пациентов
Fig. 1. Increasing of phosphate excretion (mM/day) and men to women stone formers ratio (in %)

Отмечено, что возрастание фосфатурии от минимальных до максимальных значений во всем диапазоне сопровождалось увеличением частоты выявления оксалатных камней у мужчин в 1,61 раза, с 34,9% до 56,3% (рис. 3A, p=0,014, χ2 тест). У пациентов женщин изменения этого показателя были статистически незначимы. В целом, активность формирования оксалатных камней у мужчин была в 1,3-2,0 раза выше, чем у женщин (рис. 3A, χ2 тест для тренда, p<0,0001).

Это сопровождалось у мужчин ростом доли оксалатного минерального компонента в мочевых камнях в 1,21 раза (рис. 4А, U-критерий Манна-Уитни, p= 0,0247), по-видимому, за счет вевеллита, доля которого проявляла весьма слабую тенденцию к увеличению (рис. 4В, р=0,173) при относительном снижении доли ведделлита (рис. 4В, р=0,091).

В отличие от оксалатных камней, частота выявления фосфатных камней из карбонатапатита при нарастании фосфатурии имела противоположную направленность. У женщин выявлялась высокая активность карбонатапатитного литогенеза, в 1,46-2,21 раза превышавшая аналогичный показатель у мужчин (рис. 3A, χ2 тест для тренда, p<0,0001). Однако эта активность постепенно снижалась у женщин и мужчин в 2 раза по мере повышения экскреции фосфатов с мочой до максимальных значений (рис. 3A, χ2 тест, р<0,025).

У женщин снижение частоты выявления фосфатных камней при нарастании фосфатурии сопровождалось перераспределением в камнях содержания фосфатного минерального компонента, что проявлялось выраженной тенденцией к уменьшению доли карбонатапатита в мочевых камнях (рис. 4А, р=0,052). Такая динамика была наиболее заметной при экскреции фосфатов выше 21,45 мМ/сут, что сопровождалось снижением доли карбонатапатита в камнях в 1,31 раза с 69,31±27,49% до 53,27±30,89% (рис. 4А, U-критерий Манна-Уитни, p=0,029), в отличие от пациентов мужчин, у которых подобных изменений не наблюдалось. В кальциевых камнях, содержащих оксалат кальция и карбонатапатит (60% минерального состава и более), этот процесс был более заметен. У женщин с такими кальциевыми камнях при повышении экскреции фосфатов до 21,45 мМ/сут доля карбонатапатита, в отличие от мужчин, нарастала с 51,2±30,2% до 66,7±27,7% (U-критерий Манна-Уитни, р=0,015309), а при дальнейшем увеличении экскреции фосфатов свыше 21,45 мМ/сут доля карбонатапатита падала в 1,5 раза с 66,7±27,7% до 44,6±27,5% (U-критерий Манна-Уитни, р=0,010388). У мужчин такой зависимости не наблюдалось (рис. 5A).

Рис. 2. Распределение типов мочевых камней при мочекаменной болезни (в % от общего количества камней) у мужчин (А) и женщин (В) при развитии фосфатурии. Показатели достоверности различия в распределении типов мочевых камней между мужчинами (А) и женщинами (В): *р<0,05, (χ2 тест) при сравнении распределения оксалатных камней; # р<0,005, (χ2 тест) при сравнении распределения камней из карбонатапатита
Fig. 2. Increasing of phosphate excretion (mM/day) and urinary stones composition (% of total stones) in men(A) and women(B). Comparison of oxalate stones: men (A) vs women(B) *р<0,05, (χ2 test); comparison of carbonatapatite stones: men(A) vs women(B) # – р<0,005, (χ2 test)

Рис. 3. Частота встречаемости типов мочевых камней и биохимические показатели мочи и крови при фосфатурии различной степени у мужчин и женщин. На оси абсцисс указаны значения экскреции фосфатов (в мМ/сут) в 10%-х перцентилях распределения с использованием, скользящих средних. Значения рН утренней мочи у мужчин (голубые столбцы), у женщин (оранжевые столбцы). A – частота встречаемости оксалатных и камней из карбонатапатита у мужчин [Ox-St(m), Dh-St(m)], и женщин [Ox-St(w), Dh-St(w)] в % от всех камней; B – частота встречаемости камней из мочевой кислоты и струвита у мужчин [UA-St(m), Str-St(m)], и женщин [UA-St(w), Str-St(w)], в % от всех камней; С – показатели кальциурии (CaUr), урикозурии (UaUr) и магнийурии (MgUr) у мужчин (m) и женщин (w); D – показатели ИМТ (кг/м2) [BMI] и фосфатурии (Pur) у мужчин (m) и женщин (w); E – показатели урикемии (UAser) и магниемии (Mgser) у мужчин(m) и женщин(w); F – показатели кальцемии (Caser) и фосфатемии (Pser) у мужчин(m) и женщин(w). *< 0,05; # <0,01; & <0,001; ^ <0,0001 при сравнении различий показателей между мужчинами и женщинами.
Fig. 3. Urinary stones types frequency and biochemical parameters of urine and blood in phosphaturia of varying degrees in men and women. The values of phosphate excretion (mM/day) in 10% percentiles of distribution using moving averages are indicated on the abscissa axis; Urine pH values in men (blue columns), in women (orange columns) A – oxalate and carbonatapatite stones frequency in men [Ox-St(m), Dh-St(m)], and women [Ox-St(w), Dh-St(w)] (% of all stones); B – uric acid and struvite stones frequency in men [US-St(m), Str-St(m)], and women [UA-St(w), Str-St(w)], (% of all stones); C – calciuria (CaUr), uricosuria (UaUr) and magnesiuria (MgUr) in men(m) and women (w) (in mM/day); D – BMI (kg/m2) and phosphaturia (Pur) in men(m) and women (w); E –uricosemia (UAser) and magnesiemia (Mgser) in men (m) and women (w); F – calcemia (Caser) and phosphatemia (Pser) in men (m) and women (w) (in mM/L); *< 0,05; # <0,01; & <0,001; ^ <0,0001 when comparing differences between men and women

Рис. 4. Влияние фосфатурии на содержание минеральных компонентов в мочевых камнях (в %) и величину рН утренней мочи у мужчин (m) и женщин (w). А – кальциевые камни: оксалатные (Ox); фосфатные из карбонатапатита (даллита,Dh); B – компоненты оксалатных камней вевеллит (Wh) и ведделлит (Wd); C – компоненты мочекислых камней – мочевая кислота безводная (UA) и мочевой кислоты дигидрат (UAD). Значения рН утренней мочи у мужчин (голубые столбцы), у женщин (оранжевые столбцы). Сокращения: Wh – Whewellite, Wd – Weddellite, UA – Uric acid anhydrous, UAD – Uric acid dihydrate, Dh – Dahllite (Carbonate apatite phosphate).
Fig. 4. The influence of phosphaturia on mineral components in urinary stones (in %) and morning urine pH in men and women. A – calcium stones: calcium oxalate (Ox), calcium phosphate (Dahllite, Dh), B – calcium oxalate stones components: Wh, Wd; C – uric acid stones components: UA, UAD, UAUAD (UA+UAD); Urine pH values in men (blue columns), in women (orange columns). Abbreviations: Wh – Whewellite, Wd – Weddellite, UA – uric acid anhydrous, UAD – uric acid dihydrate, Dh Dahllite (carbonate apatite phosphate)

Таким образом, фосфатурия оказывает влияние на перераспределение доли фосфатов в кальциевых биминеральных камнях. Однако необходимо было выяснить, зависит ли этот процесс от влияния такого важного метаболического фактора литогенеза кальциевых камней, как кальциурия.

Обнаружено, что в биминеральных оксалатнофосфатных кальциевых камнях у женщин накопление карбонатапатитного компонента наиболее активно наблюдалось в диапазоне экскреции кальция 4,3-6,9 мМ/сут, превышая его долю в мочевых камнях у мужчин в 1,40-1,45 раза (U-критерий Манна-Уитни, p<0,05, рис. 5В). При этом максимальное накопление фосфатов в биминеральных оксалатно-фосфатных кальциевых камнях у женщин наблюдалось при экскреции кальция 3,63-5,1 мМ/сут и снижалось при дальнейшем росте кальциурии (рис. 5B, p=0,054).

Таким образом, накопление фосфатного компонента в мочевых камнях и формирование камней из карбонатапатита в определенной степени зависит от экскреторной активности фосфатов и кальция. Этот процесс наиболее выражен у пациентов женщин, что указывает на различные механизмы фосфатного литогенеза, зависящие от половой принадлежности пациентов.

Следует заметить, что накопление доли фосфатов в мочевых камнях, свидетельствующее об активации карбонатапатитного камнеобразования, зависело от щелочных значений мочи (рис. 5A, B). У мужчин это проявлялось прямой корреляцией между ростом доли фосфатов в камнях и увеличением значений рН мочи (рис. 5A, ранговый коэффициент корреляции Спирмена rs=0,265, р=0,00028, n=184). У женщин активация фосфатного литогенеза с накоплением доли карбонатапатита в камнях (в%) наблюдалась при щелочных значениях рН мочи (прямая корреляция карбонатапатит (%) и рН мочи: rs=0,164, р=0,0037, n=311) и низкой экскреции фосфатов (обратная корреляция карбонатапатит (%) и фосфатурия: rs=-0,118, р=0,035, n=320).

Таким образом, можно полагать, что у женщин карбонатапатитный литогенез более активен, чем у мужчин, поскольку протекает под влиянием двух одновременно действующих факторов: защелачивания мочи и низкой экскреции фосфатов.

Рис. 5. Распределение доли фосфатного (карбонатапатитного) компонента в кальциевых камнях (в %) при нарастании фосфатурии (A) и кальциурии (B) у мужчин [%Dh(m)] и женщин [%Dh(w)]). Значения рН утренней мочи у мужчин (голубые столбцы) и у женщин (оранжевые столбцы). * p<0,05; o p<0,08 – при сравнении различий показателей между мужчинами и женщинами
Fig. 5. Proportion of phosphate (Carbonate apatite, id Dahllite ) component in calcium stones (in %) with an increase in phosphaturia (A) and calciuria (B) in men [%Dh(m)] and women [%Dh(w)]. Urine pH values in men (blue columns), in women (orange columns). * p<0,05; o p<0,08 – when comparing differences between men and women

Нарастание фосфатурии не оказывало влияния на частоту выявления мочекислых камней у мужчин, в отличие от пациентов женщин, у которых наблюдалось повышение мочекислого литогенеза (рис. 3В, p=0,0044, χ2 тест).

Отмечено, что увеличение экскреции фосфатов с мочой сопровождалось снижением величины показателей рН утренней мочи. У женщин величина показателя рН снижалась с 6,06±0,99 до 5,48±1,42 (рис. 3, U-критерий Манна-Уитни, p=0,023), а у мужчин повышение кислотности мочи проявлялось лишь в виде тенденции (р=0,12). Тем не менее, степень обратной корреляционной связи у больных между фосфатурией и значениями рН мочи была достоверной, хотя и слабо выраженной (rs = -0,162, р<0,0000005, n=953) и проявлялась только у женщин (rs = -0,184, р=0,00002, n=530), но не у мужчин (rs=-0,093, р=0,055,n=423).

Однако даже небольшое снижение значений рН мочи при нарастании фосфатурии сопровождалось у женщин ростом частоты выявления мочекислых камней с 13,6% до 30,5% (рис. 3B, p=0,0044, χ2 тест). У мужчин эти изменения не были статистически значимыми. Таким образом, у женщин наблюдается более сильная зависимость мочекислого литогенеза от кислотности мочи, связанной с фосфатурией, чем у мужчин, что было отмечено нами ранее [11].

Повышение частоты выявления мочекислых камней у женщин при нарастании фосфатурии сопровождалось накоплением в мочевых камнях безводной мочевой кислоты с 52,73±33,12% до 81,05±30,35% (рис. 4С, U-критерий Манна-Уитни p=0,016). Этот процесс наиболее активно протекал при увеличении экскреции фосфатов выше 24,5 мМ/сут (р=0,0053), что сопровождалось накоплением в камнях общего уратного компонента – мочевая кислота+дигидрат мочевой кислоты [UAUAD] с 63,13±34,31% до 92,00±23,53% (р=0,0015).

Следует отметить, что при фосфатурии выше 24,5 мМ/сут накопление мочевой кислоты в камнях в большей степени зависело от степени фосфатурии, чем от значений рН мочи (rs=0,343, р=0,0160; rs=-0,159, р=0,275, соответственно). Та же зависимость наблюдалась при накоплении общего уратного компонента (UAUAD) в камнях (rs=0,241, р=0,076; rs=0,036, р=0,799, соответственно). У пациентов мужчин такой зависимости не наблюдалось.

Можно полагать, что у женщин нарастающая фосфатурия способна в большей степени повышать активность уратного литогенеза, чем сопутствующее закисление мочи.

Частота встречаемости струвитных камней у мужчин прогрессивно снижалась в 7,5 раз с 11,6% до 1,5% (рис. 3В, p=0,0029, χ2 тест) по мере возрастания экскреции фосфатов, которая сопровождалась повышением кислотности мочи. По-видимому, у мужчин формирование струвитных камней, в состав которых входит фосфат [Mg(NH4)(PO4) • 6H2O], в значительно большей мере зависит от щелочной среды мочи, чем от гиперфосфатурии.

У женщин динамика формирования струвитных камней не имела связи ни со степенью фосфатурии, ни с изменениями величины рН утренней мочи. Частота выявления этих камней была практически постоянной, колеблясь от 5,6% до 9,7%.

При нарастании фосфатурии от минимальных до максимальных значений и у мужчин, и у женщин наблюдалось повышение экскреции мочевой кислоты, магния и особенно кальция (рис. 3C, U-критерий Манна-Уитни, р<0,0001). Причем эта зависимость у пациентов обоих полов была практически линейной. Средние значения этих показателей в интервалах фосфатурии коррелировали положительно с величиной экскреции фосфатов (коэффициенты ранговой корреляции Спирмена rs≥0,983, р≤0,0016) и отрицательно с величиной рН утренней мочи (rs≥-0,883, р≤0,0016). При нарастании экскреции фосфатов от минимальных до максимальных значений величина ИМТ возрастала незначительно: у мужчин на 7,95%, а у женщин на 9,59% (рис. 3D, U-критерий Манна-Уитни, р=0,0009 и р=0,0021 соответственно).

В отличие от экскреторных показателей, сывороточные метаболические показатели у пациентов с МКБ при нарастающей фосфатурии были более стабильны, особенно уровни кальция и магния, которые не имели значимых различий у мужчин и женщин (рис. 3E, F). Уровень мочевой кислоты крови у мужчин в среднем был в 1,11 раза выше, чем у женщин, а сывороточный уровень фосфатов был примерно в той же степени снижен (в 1,085 раза), по сравнению с женщинами (рис. 3E, F).

Почти во всех возрастных группах у пациентов обоих полов наблюдалась стабильная фосфатурия, которая у мужчин была более высокой и в 1,34-1,45 раза превышала экскрецию фосфатов у женщин (рис. 6B, р<0,01). Таким образом, возрастной фактор, по-видимому, не оказывает существенного влияния на активность экскреции фосфатов у мужчин и женщин с МКБ. Кроме того, во всех возрастных группах ни у мужчин, ни у женщин не обнаружено значимой корреляционной связи между фосфатурией и значениями рН утренней мочи.

В то же время распределение числа пациентов с МКБ мужчин и женщин в возрастных группах имело отличия. У мужчин в группах 40-49 (лет) и 50-59 (лет) наблюдалось нарастание числа пациентов с последующим снижением, а у женщин происходило постепенное увеличение числа пациентов почти во всех возрастных группах, вплоть до групп 60-69 (лет) и 60-79 (лет) (рис. 6А, χ2 тест для тренда, р=0,0109).

Рис. 6. Распределение в возрастных группах мужчин и женщин с МКБ [A], показателей экскреции фосфатов (мМ/сут) [B], пациентов с камнями из карбонатапатита [C, число пациентов; D, % от общего числа пациентов] * р<0,05,# p<0,01, о р<0,10 при сравнении различий показателей между мужчинами и женщинами. Группа 60-79 (л.) на [A-D] представлена дополнительно из-за малочисленности группы 70-79 (л.)
Fig. 6. Distribution in age groups of stone former men and women [A], phosphate excretion values (mM/day) [B], in carbonate apatite stone formers [C, number of patients] and [D, % of all patients]. Comparison men vs women: * р<0,05,# p<0,01, о р<0,10. The group 60-79 (y.) on [A-D] is additionally represented due to the smallness of the group 70-79 (y.)

При этом распределение числа пациентов с камнями из карбонатапатита в возрастных группах имело сходный характер (рис. 6С). Число мужчин с такими камнями также возрастало до возрастной группы 4049 (лет) и снижалось с увеличением возраста. У женщин число больных с карбонатапатитными камнями тоже проявляло отчетливую тенденцию к росту вплоть до групп старшего возраста 60-79 (лет) и 60-79 (лет) (рис. 6С, χ2 тест для тренда, р=0,0017).

Однако, между распределением в возрастных группах числа пациентов мужчин и женщин с карбонатапатитными камнями и экскрецией фосфатов в этих группах какой-либо зависимости не наблюдалось (рис. 6В, С). Более того, частота случаев карбонатапатитного уролитиаза во всех возрастных группах также не зависела от уровня фосфатурии и прогрессивно снижалась у мужчин и женщин с увеличением возраста пациентов (рис. 6В, D, χ2 тест p=0,0059 и p=0,00019, соответственно). Этот факт, очевидно, связан с заметным увеличением общего числа случаев МКБ с возрастом пациентов (рис. 6А).

Таким образом, не обнаружено особенностей заметного литогенного влияния фосфатурии на фосфатный литогенез (c образованием камней из карбонатапатита) у пациентов различных возрастных групп (рис. 6B, C, Е).

ОБСУЖДЕНИЕ

Кальциевые камни, в составе которых преобладали кальций содержащие минералы: оксалат кальция и фосфат кальция (даллит, карбонатапатит), выявлялись в нашем исследовании наиболее часто и составили 59,6% от общего числа камней (у мужчин 64,2%, у женщин 56,0%), что отмечается и в других исследованиях [1, 2].

Чистые камни, состоящие только из карбонатапатита, обычно встречаются у пациентов с МКБ редко и, как отмечают, значительно чаще у женщин [3, 4], что также было обнаружено в настоящем исследовании. Такие камни встречались всего в 5,8% случаев (4,7% у женщин, 1,1% у мужчин).

Однако, гораздо чаще кальций-фосфатный компонент встречается в камнях, более половины состава которых представлено кальций содержащими минералами – оксалатом кальция и фосфатом кальция. В кальциевых камнях смешанного состава фосфатный (карбонатапатитный) компонент в нашем исследовании встречался у мужчин в 62,3%, у женщин в 58,0% случаев, что, как полагают, свидетельствует об особой роли карбонатапатита в генезе оксалатных камней [5, 6].

К настоящему времени принято считать, что на формирование камней из карбонатапатита оказывает влияние гиперкальциурия [12]. В течение последних лет European Association of Urology (EAU) предлагает алгоритм клинической диагностики и лечения фосфатных камней из карбонатапатита, основанный на анализе результатов лечения больных с кальциевыми камнями («сalcium stone disease»), большинство из которых, как известно, представляют собой оксалатные камни [1, 2]. К тому же, в приводимых работах [13-18] отсутствуют клинические данные, указывающие на связь уровня кальциурии, а так же фосфатурии на формирование кальций-фосфатных мочевых камней. Поэтому вопрос о роли этих метаболических факторов в генезе фосфатных камней из карбонатапатита остается открытым.

Согласно работе R. Siener и соавт., в которой было проанализировано 42 519 камней (30 311 у мужчин и 12 208 у женщин), на долю кальциевых камней из карбонатапатита и смеси его с оксалатными минералами (вевеллитом и/или ведделлитом) приходится 33,8%, тогда как другие кальциевые камни, состоявшие из вевеллита, ведделлита и их смеси, составляли 49,8%. По результатам исследования нами состава 981 камня у пациентов с МКБ процент таких кальциевых камней с преобладанием карбонатапатита также был значителен – 29,7%, а в целом кальций-оксалатные камни составляли 38,0% [19].

Важно выяснить, является ли гиперкальциурия фактором литогенеза камней из карбонатапатита, и существуют ли особенности литогенного влияния кальциурии на фосфатный литогенез у мужчин и женщин?

В работе J.H. Parks и соавт. было показано, что у пациентов мужчин, камни которых содержали больший процент карбонатапатита [кальция фосфата, СаР] (СаР 50-70% и СаР 70-90%), отмечался и более высокий уровень кальциурии (6,7-8,0 мМ/сут) по сравнению с женщинами (6,2-6,7 мМ/сут), который снижался по мере накопления СаР в камнях >90% [20].

Весьма сходные данные получены в нашем предыдущем исследовании при анализе групп пациентов с различным процентом карбонатапатита (даллита, Dh) в камнях (60-70%; 80-90%; 100%). У мужчин показатели экскреции кальция были выше, чем у женщин в группах с Dh60-70% и Dh80-90% (5,6 и 4,9 мМ/сут у мужчин vs 4,2 и 4,5 мМ/сут у женщин, соответственно, p<0,05) [21]. Та же закономерность отмечена нами и в настоящем исследовании. Накопление фосфатного компонента в кальциевых камнях в большей степени выражено у женщин, чем у мужчин, и наблюдалось, начиная с уровня экскреции кальция 2,81-4,3 мМ/сут и выше, то есть, даже при отсутствии гиперкальциурии (рис. 5В).

Таким образом, накопление одинакового с мужчинами количества карбонатапатитного компонента в камнях происходит у женщин при более низкой экскреции кальция, чем у мужчин. Этим, по-видимому, объясняется и более высокая активность кальцийфосфатного (карбонатапатитного) литогенеза у женщин по сравнению с мужчинами.

Другой вопрос, который требует выяснения: является ли гиперфосфатурия фактором литогенеза камней из карбонатапатита, и существуют ли гендерные литогенные особенности фосфатурии в отношении фосфатного камнеобразования?

Интересно отметить, что роль фосфатурии, казалось бы, такого очевидного метаболического фактора, способного влиять на кальций-фосфатное камнеобразование, также остается до сих пор неясной. Этой проблеме посвящен обзор V. Walker, имеющий характерное название «Phosphaturia in kidney stone formers: Still an enigma (Фосфатурия у пациентов с почечными камнями: все еще загадка)» [9]. Автор отмечает «поразительную нехватку клинических данных» по этой проблеме и указывает на то, что у пациентов с кальциевыми камнями фосфатурия имеет связь с гиперкальциурией, хотя прямой корреляции между этими показателями экскреции выявить не удалось.

Как было отмечено в работе J.H. Parks и соавт., при накоплении фосфата кальция в камнях от 50% до 99% экскреция фосфатов у мужчин была практически стабильной, находясь в пределах 33,9-35,5 мМ/сут и превышая экскрецию фосфатов у женщин в 28,1-24,2 мМ/сут [20].

В нашем исследовании максимальный процент карбонатапатита в камнях (69,3-65,3%) наблюдался у женщин при невысокой фосфатурии (21,4524,5 мМ/сут, рис. 4А), что сочеталось и с более высокой частотой выявления у них камней из карбонатапатита (48,4% и 40,7%, соответственно, рис. 3А).

У мужчин максимальный процент карбонатапатита в камнях был ниже, чем у женщин, и не превышал 53,6%-49,2% при том же уровне экскреции фосфатов (21,45 мМ/сут, рис. 4А), что соответствовало также и более низкой частоте выявления карбонатапатитных камней (24,3-21,6%, рис. 3А).

Таким образом, у женщин, в отличие от мужчин, кальций-фосфатный (карбонатапатитный) литогенез идет активнее с накоплением карбонатапатитного компонента даже при низкой экскреции фосфатов.

По-видимому, фосфатурия, не способна в полной мере проявить себя как отдельный изолированно действующий фактор фосфатного (карбонатапатитного) литогенеза. Дополнительным фактором активации кальций-фосфатного литогенеза в этих условиях, очевидно, является сопутствующее защелачивание мочи. Как отмечают J.H. Parks и соавт., главными факторами перенасыщенности мочи кальцием и фосфатами следует считать щелочную реакцию мочи (>6,5) в сочетании с гиперкальциурией и гиперфосфатурией [20]. Действительно, накопление доли фосфата кальция в камнях, свидетельствующее об активации карбонатапатитного литогенеза, зависит от защелачивания мочи и проявляется у мужчин прямой корреляцией между процентом фосфатов в камнях [карбонатапатит(%)] и рН мочи (ранговый коэффициент корреляции Спирмена rs=0,265, р=0,00028, n=184). У женщин активация фосфатного литогенеза более выражена, поскольку зависит не только от щелочных значений рН мочи (прямая корреляция карбонатапатит (%) и рН мочи: rs=0,164, р=0,0037, n=311), но также не требует высоких значений экскреции фосфатов (обратная корреляция карбонатапатит (%) и фосфатурия: r=-0,118, р=0,035, n=320).

Следует полагать, что у женщин карбонатапатитный литогенез протекает более активно, чем у мужчин, поскольку находится под влиянием двух одновременно действующих факторов: защелачивания мочи при низкой экскреции фосфатов. Полученные данные указывают на участие в фосфатном (карбонатапатитном) литогенезе кальциурии, фосфатурии, а также кислотности мочи, способствующих накоплению фосфатов в кальциевых мочевых камнях и, как следствие, более активному протеканию этого процесса фосфатного камнеобразования у женщин, по сравнению с мужчинами.

Что касается мочекислого литогенеза, то нарастание фосфатурии не оказывало влияния на частоту выявления мочекислых камней у мужчин, в отличие от пациентов женщин, у которых наблюдалось повышение активности мочекислого литогенеза (рис. 3В, p=0,0044, χ2 тест). Присутствие мочевой кислоты в кальциевых камнях смешанного состава было редким и встречалось в 13,3% и 9,9% случаев у мужчин и женщин соответственно. У женщин наблюдалась более выраженная зависимость мочекислого литогенеза от кислотности мочи, связанной с фосфатурией, чем у мужчин, что отмечалось нами ранее [11].

Анализ влияния возраста пациентов на фосфатурию и кальций-фосфатный литогенез не выявил зависимости между числом пациентов мужчин и женщин с карбонатапатитными камнями и фосфатурией (рис. 6В, С). Хотя активность экскреции фосфатов у мужчин во всех возрастных группах была стабильно выше, чем у женщин, тем не менее, частота случаев карбонатапатитного уролитиаза во всех возрастных группах не зависела от уровня фосфатурии и прогрессивно снижалась у мужчин и женщин с увеличением возраста пациентов (рис. 6В, D).

Можно полагать, что фосфатурия в разных возрастных группах, по-видимому, не способна в полной мере проявлять свои литогенные свойства как отдельный метаболический фактор, а реализует их путем взаимодействия с другими метаболическим факторами риска МКБ, такими как кальциурия [10], урикозурия, [22] и кислотность мочи [11].

Так, было отмечено, что возрастная кальциурия в тех же анализируемых возрастных группах соответствовала частоте встречаемости оксалатного (но не фосфатного) литогенеза в этих группах, что проявлялось в большей степени у мужчин [10]. Также, как описано ранее [21], высокая урикозурия в возрастных группах у мужчин соответствовала и более высокой частоте встречаемости у них оксалатных камней, в то время как умеренная и постоянная урикозурия у женщин приводила к активации мочекислого литогенеза только в группах старше 50 лет.

Хотя фосфатурия в возрастных группах не коррелировала с частотой встречаемости фосфатного (карбонатапатитного) литогенеза, снижение экскреции фосфатов сопровождалось повышением значений рН утренней мочи и, как отмечалось ранее, возрастанием частоты встречаемости камней из карбонатапатита, особенно у женщин при щелочных значениях мочи с рН 5,9-6,5 [11].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Литогенные свойства фосфатурии в определенной степени зависят от половой принадлежности пациентов с МКБ. Доля камней из оксалата кальция среди мужчин-пациентов увеличивалась по мере роста фосфатурии и была в 1,3-2,3 раза выше, чем у женщин. Однако у женщин нарастание фосфатурии сопровождалось значительным повышением доли карбонатапатитных камней в 1,3-2,9 раза, в отличие от мужчин.

Нарастание фосфатурии от минимальных до максимальных значений сопровождалось у мужчин, по сравнению с женщинами, увеличением частоты выявления оксалатных камней в 1,6 раза и ростом доли оксалатного минерального компонента в мочевых камнях в 1,2 раза, по-видимому, за счет вевеллита, доля которого проявляла слабую тенденцию к увеличению.

В отличие от оксалатных камней, частота выявления фосфатных камней из карбонатапатита у женщин при нарастании фосфатурии имела противоположную направленность. Активность карбонатапатитного литогенеза у женщин в 1,46-2,21 раза превышала этот показатель у мужчин, постепенно снижаясь по мере увеличения экскреции фосфатов свыше 21,5 мМ/сут.

Фосфатурия выше 21,45 мМ/сут сопровождалась у женщин снижением доли карбонатапатита в камнях в 1,31 раза, в отличие от пациентов мужчин, у которых подобных изменений не наблюдалось. В наиболее часто встречающихся биминеральных оксалатно-фосфатных кальциевых камнях наблюдался тот же процесс: у женщин при повышении экскреции фосфатов до 21,4 мМ/сут доля карбонатапатита возрастала в 1,3 раза, а при дальнейшем росте фосфатурии падала в 1,5 раза. У мужчин такой зависимости не наблюдалось.

Следует обратить внимание на роль кальциурии в фосфатном литогенезе. Участие кальциурии в фосфатном литогенезе проявлялось накоплением фосфатов в биминеральных оксалатно-фосфатных кальциевых камнях. У женщин этот процесс происходит в 1,41,45 раза активнее, чем у мужчин, с максимумом при экскреции кальция 3,63-5,1 мМ/сут, снижаясь при дальнейшем росте кальциурии.

Таким образом, накопление фосфатного компонента в мочевых камнях и формирование камней из карбонатапатита в определенной степени зависит от экскреторной активности фосфатов и кальция. Этот процесс наиболее выражен у пациентов женщин, что указывает на различные механизмы фосфатного литогенеза, зависящие от половой принадлежности пациентов. Важным дополнительным фактором активации фосфатного литогенеза следует считать защелачивание мочи. На это указывает прямая корреляция между накоплением доли фосфатов в камнях и величиной рН мочи у мужчин и женщин. У пациентов женщин фосфатный литогенез идет активнее, чем у мужчин, особенно при низких значениях фосфатурии, поскольку у женщин отмечена обратная корреляция между экскрецией фосфатов и их накоплением в мочевых камнях.

Между распределением в возрастных группах числа пациентов мужчин и женщин с карбонатапатитными камнями и экскрецией фосфатов в этих группах какой-либо зависимости не наблюдалось. Частота случаев карбонатапатитного уролитиаза во всех возрастных группах не зависела от уровня фосфатурии и прогрессивно снижалась у мужчин и женщин с увеличением возраста пациентов, что, очевидно, связано с увеличением общего числа случаев МКБ с возрастом. Таким образом, фосфатурия обладает определенным модифицирующим влиянием на литогенез оксалатных, фосфатных (карбонатапатитных) и кальциевых оксалатно-фосфатных камней. Литогенные свойства фосфатурии имеют характерные гендерные особенности, которые, очевидно, способны реализовываться в полной мере только при взаимодействии с другими метаболическими факторами камнеобразования, что необходимо учитывать при проведении противорецидивного персонализованного лечения (метафилактики) мочекаменной болезни.

ЛИТЕРАТУРА

1. Lieske JC, Rule AD, Krambeck AE, Williams JC, Bergstralh EJ, Mehta RA, Moyer TP. Stone composition as a function of age and sex. Clin J Am Soc Nephrol 2014;9(12):2141-6. https://doi.org/10.2215/CJN.05660614.
2. Yang X, Zhang C, Qi S, Zhang Z, Shi Q, Liu C, et al. Multivariate analyses of urinary calculi composition: a 13-year single-center study. J Clin Lab Anal 2016;30(6):873-9. https://doi.org/10.1002/jcla.21950.
3. Parks JH, Worcester EM, Coe FL, Evan AP, Lingeman JE. Clinical implications of abundant calcium phosphate in routinely analyzed kidney stones. Kidney Int 2004;66(2):777-85. https://doi.org/10.1111/j.1523-1755.2004.00803.x.
4. Worcester EM, Coe FL. Nephrolithiasis. Prim Care 2008;35(2):369-91. https://doi.org/10.1016/j.pop.2008.01.005.
5. Leusmann DB, Meyer-Jürgens UB, Kleinhans G. Scanning electron microscopy of urinary calculi-some peculiarities. Scan Electron Microsc 1984;(Pt 3):1427-32.
6. Gao J, Xue JF, Xu M, Gui BS, Wang FX, Ouyang JM. Nanouric acid or nanocalcium phosphate as central nidus to induce calcium oxalate stone formation: a high-resolution transmission electron microscopy study on urinary nanocrystallites. Int J Nanomedicine 2014;9:4399-409. https://doi.org/10.2147/IJN.S66000.
7. Daudon M, Bazin D, Letavernier E. Randall's plaque as the origin of calcium oxalate kidney stones. Urolithiasis 2015;43 Suppl 1:5-11. https://doi.org/10.1007/s00240-014-0703-y.
8. Evan A, Lingeman J, Coe FL, Worcester E. Randall's plaque: pathogenesis and role in calcium oxalate nephrolithiasis. Kidney Int 2006;69(8):1313-8. https://doi.org/10.1038/sj.ki.5000238.
9. Walker V. Phosphaturia in kidney stone formers: Still an enigma. Adv Clin Chem 2019;90:133-96. https://doi.org/10.1016/bs.acc.2019.01.004.
10. Голованов С.А., Просянников М.Ю., Сивков А.В., Анохин Н.В., Войтко Д.А., Дрожжева В.В. Mетаболические факторы риска и формирование мочевых камней. Исследование VI: литогенная активность кальциурии у мужчин и женщин. Экспериментальная и клиническая урология 2023;16(1):80-9. [Golovanov S.A., Prosyannikov M.Yu., Sivkov A.V., Anokhin N.V., Voytko D.A., Drozhzheva V.V. Metabolic risk factors and urinary stones formation. VI: Сalciuria lithogenic features in men and women. Eksperimentalnaya i Klinicheskaya urologiya = Experimental and Clinical Urology 2023;16(1):80-9. (In Russian)]. https://doi.org/10.29188/2222-8543-2023-16-1-80-89.
11. Голованов С.А., Просянников М.Ю., Сивков А.В., Анохин Н.В., Войтко Д.А., Дрожжева В.В. Метаболические факторы риска и формирование мочевых камней. Исследование VIII: Литогенные свойства кислотности мочи у мужчин и женщин. Экспериментальная и клиническая урология 2023;16(4):102-11. [Golovanov S.A., Prosyannikov M.Yu., Sivkov A.V., Anokhin N.V., Voytko D.A., Drozhzheva V.V. Metabolic risk factors and urinary stone formation. Study VIII: Lithogenic properties of urine acidity in men and women. Eksperimentalnaya i Klinicheskaya urologiya = Experimental and Clinical Urology 2023;16(4):102-111. (In Russian)]. https://doi.org/10.29188/2222-8543-2023-16-4-102-111.
12. Skolarikos A, Jung H, Neisius A, Petrik ASomani B, et al. EAU Guidelines on Urolithiasis European Association of Urology 2024. EAU Guidelines. Edn. presented at the EAU Annual Congress Paris 2024. [Electronic resource]. URL: https://d56bochluxqnz.cloudfront.net/documents/fullguideline/EAU-Guideli...
13. Fink HA, Wilt TJ, Eidman KE, Garimella PS, MacDonald R, Rutks IR, et al. Medical management to prevent recurrent nephrolithiasis in adults: a systematic review for an American College of Physicians Clinical Guideline. Ann Intern Med 2013;158(7):535-43. https://doi.org/10.7326/0003-4819-158-7-201304020-00005.
14. Pearle MS, Roehrborn CG, Pak CY. Meta-analysis of randomized trials for medical prevention of calcium oxalate nephrolithiasis. J Endourol 1999;13(9):679-85. https://doi.org/10.1089/end.1999.13.679.
15. Borghi L, Meschi T, Guerra A, Novarini A. Randomized prospective study of a nonthiazide diuretic, indapamide, in preventing calcium stone recurrences. J Cardiovasc Pharmacol 1993;22 Suppl 6:S78-86.
16. Brocks P, Dahl C, Wolf H, Transbøl I. Do thiazides prevent recurrent idiopathic renal calcium stones? Lancet 1981;2(8238):124-5. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(81)90302-0.
17. Scholz D, Schwille PO, Sigel A. Double-blind study with thiazide in recurrent calcium lithiasis. J Urol 1982;128(5):903-7. https://doi.org/10.1016/s0022-5347(17)53269-3.
18. Hesse A, Heimbach D. Causes of phosphate stone formation and the importance of metaphylaxis by urinary acidification: a review. World J Urol 1999;17(5):308-15. https://doi.org/10.1007/s003450050152.
19. Siener R, Rüdy J, Herwig H, Schmitz MT, Schaefer RM, Lossin P, Hesse A. Mixed stones: urinary stone composition, frequency and distribution by gender and age. Urolithiasis 2024;52(1):24. https://doi.org/10.1007/s00240-023-01521-8.
20. Parks JH, Worcester EM, Coe FL, Evan AP, Lingeman JE. Clinical implications of abundant calcium phosphate in routinely analyzed kidney stones. Kidney Int 2004;66(2):777-85. https://doi.org/10.1111/j.1523-1755.2004.00803.x.
21. Голованов С.А., Просянников М.Ю., Сивков А.В., Анохин Н.В., Войтко Д.А., Дрожжева В.В. Метаболические факторы риска и формирование мочевых камней. Исследование IX: Особенности литогенеза камней мономинерального и смешанного состава у мужчин и женщин. Экспериментальная и клиническая урология 2024;17(2):68-80. [Golovanov S.A., Prosyannikov M.Yu., Sivkov A.V., Anokhin N.V., Voуtko D.A., Drozhzheva V.V. Metabolic risk factors and urinary stones formation. IX: Lithogenic features of monomineral and mixed stones in men and women. Eksperimentalnaya i Klinicheskaya urologiya = Experimental and Clinical 2024;17(2):68-80. (In Russian)]. https://doi.org/10.29188/2222-8543-2024-17-2-68-80.
22. Голованов С.А., Просянников М.Ю., Сивков А.В., Анохин Н.В., Войтко Д.А., Дрожжева В.В. Метаболические факторы риска и формирование мочевых камней. Исследование VII: Литогенные свойства урикозурии у мужчин и женщин. Экспериментальная и клиническая урология 2023;16(3):154-64. [Golovanov S.A., Prosyannikov M.Yu., Sivkov A.V., Anokhin N.V., Voytko D.A., Drozhzheva V.V. Metabolic risk factors and urinary stones formation. VII: Uricosuria lithogenic features in men and women. Eksperimentalnaya i Klinicheskaya urologiya = Experimental and Clinical Urology 2023;16(3):154-64. (In Russian)]. https://doi.org/10.29188/2222-8543-2023-16-3-154-164.