ВВЕДЕНИЕ

Старение – это сложное биологическое явление, охватывающее все органы и системы человеческого организма, включая мочевыделительную систему. В настоящее время не существует единой общепризнанной теории старения. Существующие научные исследования указывают на тесную связь между старением и низкоуровневым воспалением (low-grade inflammation) [1, 2]. Теория воспалительного старения InflammАging), предложенная в 2000 году итальянскими учеными, предполагает, что процесс сенесценции сопровождается формированием хронического воспаления, активацией оксидативного стресса и производством профибротических цитокинов, что, в конечном итоге, приводит к фиброзной трансформации тканей и развитию функционального дефицита органов. Все больше исследований подтверждают, что хроническое воспаление играет важную роль в возрастных дисфункциях и заболеваниях [1, 3]. Тем не менее, вопрос о возможностях терапевтической коррекции «inflammаging» в рамках общей геропротективной стратегии в целом и воздействии на возраст-ассоциированные изменения мочевого пузыря, в частности, до сих пор остается малоизученным.

В предшествующей работе нами было показано, что хроническое низкоуровневое воспаление, окислительный стресс, эндотелиальная дисфункция и фибропластическая трансформация являются элементами единого патогенетического континуума фиброзопосредованного воспалительного старения (fibrosismediated inflamm-аging), играющими ключевую роль в возраст-ассоциированной перестройке мочевого пузыря [4].

С учетом полученного патофизиологического обоснования, представляется перспективным изучение возможностей лекарственного воздействия на вышеуказанные факторы с помощью препаратов с доказанной противовоспалительной и антиоксидантной активностью [5]. Различные механизмы действия этих препаратов потенциально могут влиять на ключевые звенья многофакторного генеза сенильного мочевого пузыря. Отметим, что в настоящее время антиоксиданты и акцепторы (поглотители) свободных радикалов относятся к числу наиболее распространенных компонентов антивозрастных препаратов. Альфа-липоевая кислота (α-ЛК) и восстановленная ЛК (дигидролипоевая кислота), а также их метаболиты являются мощными антиоксидантами [6, 7]. R.M. Levin и соавт. в своем исследовании установили, что α-ЛК может улучшить сократительную функцию детрузора у крыс на фоне ишемического повреждения мочевого пузыря [8]. В дополнение к улучшению синтеза АТФ α-ЛК может устранять повреждения, вызванные снижением доступности клеточной энергии, а также снижать окислительный стресс, вызванный нарушением в дыхательной цепи [9]. Исследования с использованием модели ишемии in vitro показали, что нарушения сократимости детрузора напрямую связаны с образованием свободных радикалов (прежде всего, активных форм кислорода), а также усилением перекисного окисления липидов (ПОЛ). При этом повторяющаяся стимуляция в период ишемии усиливала как дисфункцию детрузора, так и ПОЛ [8]. В подтверждении этого S.B. Guimaraes и соавт. в исследовании с введением αЛК в семенной канатик до его перекручивания продемонстрировали значительные протективные эффекты на фоне ишемического реперфузионного повреждения за счет снижения ПОЛ и регулирования уровня восстановленного глутатиона в яичках, а также общего антиоксидантного потенциала плазмы [10]. Также к потенциальным механизмам протективных свойств α-ЛК можно отнести ее прямое влияние на нейротрансмиссию. Так, P. Arivazhagana и соавт. установили, что у старых крыс, получавших α-ЛК, наблюдалось повышение уровня дофамина, серотонина и норадреналина.

Таким образом, авторы показали, что α-ЛК может действовать как мощный нейромодулятор и способствовать высвобождению катехоламинов из адренергических запасов с последующим заметным увеличением силы сокращения детрузора. На основании этого авторы сделали вывод, что лечение α-ЛК может нормализовать образование нейромедиаторов при старении [11]. Существует ряд исследований, которые указывают на то, что протективный эффект α-ЛК на сократительную функцию детрузора может быть связан с модуляцией цитоплазматической концентрации ионов кальция [11-13]. Так, авторы отмечают, что внутриклеточная перегрузка Ca2+ с пониженной активностью Ca2+-АТФ-азы эндоплазматического ретикулума является ключевым механизмом сократительной дисфункции, связанной с ишемическим повреждением мочевого пузыря. Следовательно, α-ЛК может также блокировать увеличение свободного кальция, опосредованное ишемией in vitro.

Коэнзим Q10 (CoQ10) является важным компонентом митохондриальной цепи переноса электронов, играя ключевую роль в аэробном дыхании клеток и генерации значительных объемов аденозинтрифосфата (АТФ) [14, 15]. Особый интерес представляет способность CoQ10 модулировать процесс inflammaging [16, 17], который характеризуется хроническим вялотекущим системным воспалением, способствующим развитию атеросклероза, болезней печени, почек, поджелудочной железы мочевого пузыря, нейродегенеративных состояний и ряда других возраст-ассоциированных заболеваний [18-20]. Основными маркерами данного состояния являются повышенные уровни провоспалительных цитокинов (интерлейкины ИЛ-1β, ИЛ-6), фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α) и С-реактивного белка (СРБ) [17]. О.А. Громова и соавт. провели систематический анализ влияния коэнзима Q10 (CoQ10) на inflammaging. Авторы осуществили систематический компьютерный анализ 16 788 публикаций с применением методов топологического и метрического анализа данных. Результаты подтвердили, что CoQ10 обладает выраженными противовоспалительными, антидиабетическими, гепатопротекторными, нефропротекторными и нейропротекторными эффектами, включая способность модулировать процессы inflammaging. Было также показано, что CoQ10 увеличивает общую антиоксидантную способность сыворотки крови и снижает уровень малонового диальдегида [21].

Отдельно стоит отметить ряд работ, направленных на изучение потенциирующего защитного воздействия коэнзима CoQ10 и α-ЛК на детрузор мочевого пузыря. Проведенное Wei-Yu Lin и соавт. исследование показало, что монотерапия CoQ10 не оказывала существенного влияния на сократительную способность детрузора, в то время как лечение α-ЛК усиливало сократительную реакцию на различные формы стимуляции, а также улучшало реакцию, вызванную повторяющейся стимуляцией. При этом комбинированная терапия (CoQ10 и α-ЛК) показала лучшие результаты, чем монотерапия α-ЛК в каждой серии экспериментов. Объяснение такого синергетического эффекта может заключаться в том, что комбинированная терапия способна одновременно влиять на несколько ключевых звеньев в патогенезе митохондриальной дисфункции и, в итоге, улучшить выработку митохондриального АТФ [22]. Так, в работе F. Radu и соавт. были изучены протективные свойства CoQ10 в сочетании с α-ЛК, на модели ишемии мочевого пузыря кролика in vitro. Установлено, что постишемическая сократимость детрузора вернулась к норме только в 30% случаев, не получавшей лечения, против 70% – в группе терапии. На основании этого авторы заключают, что потеря фосфолипидов в мышечных митохондриях и синаптосомах была предотвращена комбинированным применением антиоксидантов [23].

Таким образом, терапия антиоксидантами потенциально может предотвратить или отсрочить наступление возрастной дисфункции детрузора, при этом комбинированное применение CoQ10 в сочетании α-ЛК потенциально может обеспечить лучшую защиту мышц и слизистой оболочки мочевого пузыря от повреждающего воздействия низкоуровневого воспаления.

Цель. Изучить эффективность фармакологической коррекции патогенетических факторов (свободно-радикального окисления, эндотелиальной дисфункции и низкоуровневого возраст-ассоциированного воспаления) в парадигме теории воспалительного фиброз-опосредованного старения мочевого пузыря с помощью альфа-липоевой кислоты в виде монотерапии и в комбинации с коэнзимом Q10.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Исследование выполнено в соответствии с этическими нормами обращения с животными, принятыми «Европейской конвенцией по защите позвоночных животных, используемых для исследовательских и иных научных целей», «Федерацией европейских ассоциаций по науке о лабораторных животных» и «Международным советом по науке о лабораторных животных». Исследования были разрешены локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО ЯГМУ Минздрава России (протокол №57 от 19.09.2022 года). Использовались 30 беспородных половозрелых здоровых белых крыс (15 самок и 15 самцов) массой тела 180-200 граммов.

Группу контроля (пожилые животные) составили 10 (5 самок и 5 самцов) белых крыс.

Группу 1 (пожилые животные, получающие монотерапию альфа-липоевой кислотой), составили 10 белых крыс (5 самок и 5 самцов). Животным с 25 по 30 месяц жизни проводилась монотерапия альфа-липоевой кислотой (300 мг/кг/сут).

Группу 2 (пожилые животные, получавшие комбинированную терапию альфа-липоевой кислотой в сочетании с коэнзимом Q10), составили 10 белых крыс (5 самок и 5 самцов). Животным с 25 по 30 месяц жизни проводилась терапия альфа-липоевой кислотой (300 мг/кг/сут) в комбинации с коэнзимом Q10 (3,0 мг/кг/сут).

Выведение из эксперимента животных всех трех групп (декапитация и забор биологического материала) выполнялись в возрасте 30 месяцев с последующим исследованием периферической крови и гомогенатов мочевого пузыря.

В качестве маркеров низкоуровневого возраст-ассоциированного воспаления использовали: Фактор некроза опухолей альфа (Rat Tumor Necrosis Factor Alpha, TNF-α, ELISA Kit, Fine Biotech); Антагонист рецептора интерлейкина-1 (Rat Interleukin 1 receptor antagonist, IL1RA, ELISA kit, Cusabio); Интерлейкин-6 (Rat Interleukin 6, IL-6, ELISA kit, Cusabio). В качестве маркеров эндотелиальной дисфункции использовали: Эндотелин1 (Rat Endothelin 1, ET-1, ELISA kit, Cusabio); Специфическая молекула эндотелиальных клеток-1 (Rat Endothelial Cell Specific Molecule 1, ESM1, ELISA kit, Fine Biotech); Интерлейкин-1-бета (Rat Interleukin 1β, IL-1β, ELISA kit, Cusabio). В качестве маркеров фибропластической трансформации (профибротические цитокины) использовали: трансформирующий ростовой фактор бета-1, (Rat Transforming Growth Factor β1, TGF-β1, ELISA kit, ELISA kit, Cusabio); Фактор роста соединительной ткани, (Rat connective tissue growth factor, CTGF, ELISA Kit, Puda Scientific). Для оценки маркеров свободнорадикального окисления выполняли определение уровней: 8-изопростана (методом иммуноферментного анализа, ELISA, производитель Cayman, США), малонового диальдегида (по методу Стальной И.Д. и Гаришвили Т.Г., 1977) [24], каталазы (по методу Aebi,1984, модифицированному Королюком М.А. и Ивановой Л.И., 1988) [25], а также диеновых конъюгатов (по методике Стальной И.Д., 1977) [26]. Статистическая обработка полученных результатов проводилась по двум группам с помощью пакета программ STATISTICA 10.0 (data analysis software system, StatSoft Inc, 2011).

РЕЗУЛЬТАТЫ

Проведена сравнительная оценка статуса низкоуровневого возраст-ассоциированного воспаления (TNF-α, IL-6, IL1RA) в крови и гомогенате стенки мочевого пузыря в группах контроля и группах монои комбинированной терапии. Результаты сравнения показателей цитокинового статуса представлены в таблице 1.

Таблица 1. Маркеры низкоуровневого возраст-ассоциированного воспаления в крови и гомогенате стенки мочевого пузыря
Table 1. Markers of low-level age-associated inflammation in blood and bladder wall homogenate

Как следует из таблицы 1, при сравнении средних значений показателей низкоуровневого возраст-ассоциированного воспаления в группе контроля и группе 1 выявлен более низкий уровень провоспалительных цитокинов на фоне терапии.

При сравнении средних значений показателей низкоуровневого возраст-ассоциированного воспаления в группе контроля и группе 2 выявлен более низкий уровень провоспалительных цитокинов на фоне комбинированной терапии, достигающий статистически значимого уровня различия по всем маркерам (TNF-α, IL-6, IL1RA) как в крови, так и в гомогенате мочевого пузыря.

При сравнении групп пожилых экспериментальных животных, получавших монотерапию и комбинированное лечение, была выявлена статистически значимая разница практически по всем показателям низкоуровневого возраст-ассоциированного воспаления как в крови, так и в гомогенате мочевого пузыря.

При сравнении средних значений показателей эндотелиальной дисфункции в группе контроля и группе 1 также показан более низкий уровень маркеров эндотелиальной дисфункции на фоне терапии. Исключение составил показатель ESM1 (специфическая молекула эндотелиальных клеток), разница по которому между группами достигала статистической значимости только в образцах гомогентата стенки мочевого пузыря (табл. 2).

Таблица 2. Показатели статуса эндотелиальной дисфункции в крови и гомогенате стенки мочевого пузыря
Table 2. Indicators of endothelial dysfunction status in blood and bladder wall homogenate

*Примечание: значение p<0,05 при сравнении показателей между группами: рк-1 – группой контроля и 1 группой крыс; рк-2 – группой контроля и 2 группой крыс; р1-2 – 1 и 2 группой крыс
*Note: p<0,05 when comparing parameters between groups: pk-1 – control group and group 1 of rats; pk-2 – control group and group 2 of rats; p1-2 – groups 1 and 2 of rats

Таблица 3. Перекисное окисление липидов и системы антиоксидантной защиты крови и гомогената стенки мочевого пузыря
Table 3. Lipid peroxidation and antioxidant defense systems of blood and bladder wall homogenate

*Примечание: значение p<0,05 при сравнении показателей между группами: рк-1 – группой контроля и 1 группой крыс; рк-2 – группой контроля и 2 группой крыс; р1-2 – 1 и 2 группой крыс
*Note: p<0,05 when comparing parameters between groups: pk-1 – control group and group 1 of rats; pk-2 – control group and group 2 of rats; p1-2 – groups 1 and 2 of rats

При анализе разницы средних значений показателей низкоуровневого возраст-ассоциированного воспаления в группе контроля и группе 2 выявлен более низкий уровень маркеров эндотелиальной дисфункции на фоне проведенной комбинированной терапии, достигающий статистически значимого уровня различия по всем маркерам (ET-1, IL-1β, ESM1) как в крови, так и в гомогенате мочевого пузыря.

При сравнении групп пожилых экспериментальных животных, получавших монотерапию и комбинированное лечение, была выявлена статистически значимая разница по всем показателям как в крови, так и в гомогенате мочевого пузыря.

Анализ показателей ПОЛ и системы антиоксидантной защиты у экспериментальных животных выявил, что средние значения ПОЛ на фоне антиоксидантной монотерапии альфа-липоевой кислотой пожилых животных продемонстрировали снижение окислительного стресса, которое заключалось в более низких плазменных и органных концентрациях промежуточных и конечных продуктов ПОЛ на фоне приема альфа-липоевой кислоты, по сравнению с пожилыми животными, не получающими лечение. Уровень каталазы был выше в группе терапии, однако, разница не достигала статистически значимого различия (p>0,05) (табл. 3).

При сравнении средних значений показателей ПОЛ в группе контроля и группе 2 также показано снижение маркеров плазменных и органных концентраций промежуточных и конечных продуктов ПОЛ на фоне проведенной комбинированной терапии, достигающее статистически значимого уровня различия в том числе и по активности каталазы (p<0,05).

При сравнении антиоксидантных эффектов монотерапии альфа-липоевой кислотой и комбинированного лечения альфа-липоевой кислотой с коэнзимом Q10 (группа 2 vs группа 3) была выявлена статистически значимая разница по всем изучаемым показателям ПОЛ как в крови, так и в гомогенате мочевого пузыря. При этом активность системной и органной каталазы не отличалась между группами терапии (p<0,05). Анализ первичных данных раздельного изучения профибротического статуса по маркерам TGF beta 1 и CTGF представлен в таблице 4.

При сравнении средних значений показателей TGF beta 1 и CTGF в группе пожилых крыс и группе пожилых крыс, получавших лечение альфа-липоевой кислотой, статистически значимого различия выявлено не было. В то же время при сравнении средних значений показателей профибротических цитокинов в группе контроля и группе 2 был выявлен более низкий уровень профибротических цитокинов на фоне комбинированной терапии, достигающий статистически значимого уровня различия по всем маркерам (TGF beta-1, CTGF) как в крови, так и в гомогенате мочевого пузыря. При сравнении групп пожилых экспериментальных животных, получавших монотерапию альфа-липоевой кислотой и комбинированное лечение альфа-липоевой кислотой с коэнзимом Q10, также была выявлена статистически значимая разница по всем показателям профибротических цитокинов как в крови, так и в гомогенате мочевого пузыря. Полученные данные соотносятся с результатами анализа маркеров низкоуровневого возраст-ассоциированного воспаления, эндотелиальной дисфункции, перекисного окисления липидов и системы антиоксидантной защиты, указывающие на наличие потенцирующих противовоспалительных эффектов при сочетании антиоксидантов с различным механизмом действия.

Таблица 4. Профибротические цитокины в крови и гомогенате стенки мочевого пузыря
Table 4. Profibrotic cytokines in blood and bladder wall homogenate

*Примечание: значение p<0,05 при сравнении показателей между группами: рк-1 – группой контроля и 1 группой крыс; рк-2 – группой контроля и 2 группой крыс; р1-2 – 1 и 2 группой крыс
*Note: p<0,05 when comparing parameters between groups: pk-1 – control group and group 1 of rats; pk-2 – control group and group 2 of rats; p1-2 – groups 1 and 2 of rats

ОБСУЖДЕНИЕ

Целью данного исследования стало экспериментальное изучение возможностей фармакотерапевтической коррекции низкоуровневого воспаления и индуцированной им эндотелиальной дисфункции, окислительного стресса и профибротической активности как на системном, так и на органном (мочевой пузырь) уровнях в эксперименте. Наши результаты показали, что лечение α-ЛК приводило к снижению как плазменных, так и тканевых показателей низкоуровневого воспаления, эндотелиальной дисфункции, перекисного окисления липидов. Однако влияние на уровни профибротических цитокинов и активности каталазы выявлено не было. При этом комбинированное лечение продемонстрировало лучшие результаты в сравнении с монотерапией α-ЛК, не только приводя к более выраженному улучшению показателей низкоуровневого воспаления, эндотелиальной дисфункции, ПОЛ, но и значимо влияя на профибротический статус и антиоксидантную активность как на органном, так и на системном уровнях.

Объяснением такого синергетического эффекта, на наш взгляд, может быть то, что комбинированная терапия способна повлиять одновременно на несколько конечных путей митохондриальной дисфункции и дополнительно улучшить выработку энергетических субстратов клетками.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Показано, что двойная комбинация CoQ10 и α-ЛК имеет преимущество перед монотерапией α-ЛК, вызывая увеличение антиоксидантной активности и уменьшая уровни провоспалительных и профибротических цитокинов у пожилых крыс. Хроническое низкоуровневое воспаление, окислительный стресс и эндотелиальная дисфункция, результирующиеся в фибропластической трансформации стенки мочевого пузыря, являются элементами единого патогенетического континуума фиброз-опосредованного воспалительного старения (fibrosis-mediated inflamm-aging), играющими ключевую роль в возраст-ассоциированной перестройке мочевого пузыря. При этом фармакологическая коррекция данных факторов за счет комбинированного применения антиоксидантов с различными механизмами действия является перспективой замедления старения мочевого пузыря.

ЛИТЕРАТУРА

1. Chen L, He PL, Yang J, Yang YF, Wang K, Amend B, et al. NLRP3/IL1β inflammasome associated with the aging bladder triggers bladder dysfunction in female rats. Mol Med Rep 2019;19(4):2960-8. https://doi.org/10.3892/mmr.2019.9919.
2. Baylis D, Bartlett DB, Patel HP, Roberts HC. Understanding how we age: Insights into inflammaging. Longev Healthspan 2013;2:8. https://doi.org/10.1186/2046-2395-2-8.
3. Franceschi C, Bonafè M, Valensin S, Olivieri F, De Luca M, Ottaviani E, De Benedictis G. Inflammaging. An evolutionary perspective on immunosenescence. Ann N Y Acad Sci 2000;908:244-54. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2000.tb06651.x.
4. Шорманов И.С., Куликов С.В., Соловьев А.С., Жигалов С.А., Левин К.А. Иммуновоспалительные механизмы старения мочевого пузыря. Экспериментальная и клиническая урология 2023;16(4):14-9. [Shormanov I.S., Kulikov S.V., Soloviev A.S., Zhigalov S.A., Levin K.A. Immunoinflammatory mechanisms of bladder aging. Eksperimentalnaya i klinicheskaya urologiya = Experimental and Clinical Urology 2023;16(4):14-9. (In Russian)]. https://doi.org/10.29188/2222-8543-2023-16-4-14-19.
5. Soler R, Andersson KE, Chancellor MB, Chapple CR, de Groat WC, Drake MJ, et al. Future direction in pharmacotherapy for non-neurogenic male lower urinary tract symptoms. Eur Urol 2013;64(4):610-21. https://doi.org/10.1016/j.eururo.2013.04.042.
6. Tarnopolsky MA, Beal MF. Potential for creatine and other therapies targeting cellular energy dysfunction in neurological disorders. Ann Neurol 2001;49:561-74.
7. Lin AT, Chen KK, Yang CH, Chang LS. Effects of outlet obstruction and its reversal on mitochondrial enzyme activity in rabbit urinary bladders. J Urol 1998;160:2258-62. https://doi.org/10.1097/00005392-199812010-00096.
8. Levin RM, Danek M, Whitbeck C, Haugaard N. Effect of ethanol on the response of the rat urinary bladder to in vitro ischemia: Protective effect of α-lipoic acid. Mol Cell Biochem 2005;271:133-8. https://doi.org/10.1007/s11010-005-5870-2.
9. Jain SK, Lim G. Lipoic acid decreases lipid peroxidation and protein glycosylation and increases (Na (+) + K(+))and Ca(++)-ATPase activities in high glucose-treated human erythrocytes. Free Radic Biol Med 2000;29(11):1122-8. https://doi.org/10.1016/s0891-5849(00)00410-x.
10. Guimarães SB, Santos JM, Aragão AA, de Sandes Kimura O, Barbosa PH, de Vasconcelos PR. Protective effect of alpha-lipoic acid in experimental spermatic cord torsion. Nutrition 2007;23(1):76-80. https://doi.org/10.1016/j.nut.2006.09.005.
11. Arivazhagana P, Panneerselvama C. Neurochemical changes related to ageing in the rat brain and the effect of DL-a-lipoic acid. Exp Gerontol 2002;37:1487-92. https://doi.org/10.1016/s0531-5565(02)00122-5.
12. Levin RM, Haugaard N, O’Connor L, Buttyan R, Das A, Dixon JS, Gosling JA. Obstructive response of human bladder to BPH vs. rabbit bladder response to partial outlet obstruction: a direct comparison. Neurourol Urodyn 2000;19:609-29. https://doi.org/10.1002/1520-6777(2000)19:5%3C609::aid-nau7%3E3.0.co;2-h.
13. Moens AL, Claeys MJ, Timmermans JP, Vrints CJ. Myocardial ischemia/reperfusioninjury, a clinical view on a complex pathophysiological process. Int J Cardiol 2005;100(2):179-90. https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2004.04.013.
14. Shindo Y, Witt E, Han D, Epstein W, Packer L. Enzymic and non-enzymic antioxidants in epidermis and dermis of human skin. J Invest Dermatol 1994;102(1):122-4. https://doi.org/10.1111/1523-1747.ep12371744.
15. Garrido-Maraver J, Cordero MD, Oropesa-Avila M, Vega AF, de la Mata M, Pavon AD, et al. Clinical applications of coenzyme Q10. Front Biosci (Landmark Ed) 2014;19(4):619-33. https://doi.org/10.2741/4231.
16. Ghorbani S., Yong V.W. The extracellular matrix as modifier of neuroinflammation and remyelination in multiple sclerosis. Brain 2021;144(7):1958–73. https://doi.org/10.1093/brain/awab059.
17. Farsi F, Heshmati J, Keshtkar A, Irandoost P, Alamdari NM, Akbari A, et al. Can coenzyme Q10 supplementation effectively reduce human tumor necrosis factor-α and interleukin-6 levels in chronic inflammatory diseases? A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Pharmacol Res 2019;148:104290. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2019.104290.
18. Fan L, Feng Y, Chen GC, Qin LQ, Fu CL, Chen LH. Effects of coenzyme Q10 supplementation on inflammatory markers: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Pharmacol Res 2017;119:128-36. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2017.01.032.
19. Rasoolzadeh EA, Shidfar F, Rasoolzadeh RA, Hezaveh ZS. The effect of coenzyme Q10 on periodontitis: a systematic review and meta-analysis of clinical trials. J Evid Based Dent Pract 2022;22(2):101710.https://doi.org/10.1016/j.jebdp.2022.101710.
20. Liu Z, Tian Z, Zhao D, Liang Y, Dai S, Liu M, et al. Effects of coenzyme q10 supplementation on lipid profiles in adults: a meta-analysis of randomized controlled trials. J Clin Endocrinol Metab 2022;108(1):232-49. https://doi.org/10.1210/clinem/dgac585.
21. Громова О.А., Торшин И.Ю., Громов А.Н. Возможности применения коэнзима Q10 для лечения заболеваний, сопряженных с дисфункцией митохондрий и хроническим воспалением. Фармакоэкономика. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология 2023;16(3):466-80. [Gromova O.A., Torshin I.Yu., Gromov A.N. Possibilities of using coenzyme Q10 for the treatment of diseases associated with mitochondrial dysfunction and chronic inflammation. Farmakoekonomika. Sovremennaya farmakoekonomika i farmakoepidemiologiya = Pharmacoeconomics. Modern Pharmacoeconomics and Pharmacoepidemiology 2023;16(3):466-80. (In Russian)]. https://doi.org/10.17749/2070-4909/farmakoekonomika.2023.187.
22. Lin WY, Rehfuss A, Schuler C, Levin RM. Effect of coenzyme Q10 and α-lipoic acid on the response of the rabbit urinary bladder to repetitive stimulation and in vitro ischemia. Urology 2008;72(1):214-9. https://doi.org/10.1016/j.urology.2007.11.074.
23. Radu F, Leggett RE, Schuler C, Levin RM. The effect of antioxidants on the response of the rabbit urinary bladder to in vitro ischemia/reperfusion. Mol Cell Biochem 2011;355(1-2):65-73. https://doi.org/10.1007/s11010-011-0839-9.
24. Стальная И.Д., Гаришвилли Т.Г. Метод определения малонового диальдегида с помощью тиобарбитуровой кислоты. В кн.: Современные методы в биохимии. М., Медицина 1977. С. 66-8. [Stalnaya I.D., Garishvilli T.G. Method for determination of malonic dialdehyde using thiobarbituric acid. In book: Modern methods in biochemistry. M., Medicine. 1977. P. 66-8. (In Russian)].
25. Королюк М.А., Иванова Л.И., Майорова И.Г., Токарева В.Е. Метод определения активности каталазы. Лабораторное дело 1988;(1):16-9. [Korolyuk M.A., Ivanova L.I., Mayorova I.G., Tokareva V.E. Method for determination of catalase activity. Laboratornoye delo 1988;(1)16-9. (In Russian)].
26. Стальная И.Д. Метод определения диеновой конъюгации ненасыщенных высших жирных кислот. В кн.: Современные методы в биохимии. М., Медицина 1977. C. 63-4. [Stalnaya I.D. Method for determination of diene conjugation of unsaturated higher fatty acids. In book: Modern methods in biochemistry. M., Medicine 1977. P.:63-4. (In Russian)].