АСПЕКТЫ ЛЕЧЕНИЯ ДГПЖ

Знание вопросов лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) и хронического воспаления предстательной железы (ПЖ) представляет собой весьма важный аспект, учитывая разительные изменения в подходах к их лечению за последние годы. Согласно актуальным на сегодня прогнозам во всем мире к 2020 году предвидеться дальнейшее старение населения и увеличение популяции лиц старше 60 лет, которое в ряде стран превысит 100% (США – 110%, Япония – 160%), а в ряде стран приблизится к 200% (Канада) [1,2]. В свою очередь, старение связано с глубокими структурными и функциональными изменениями со стороны нижних мочевых путей, которые в конечном счете могут привести к проявлениям нарушения симптомов функции нижних мочевых путей (СНМП). У мужчин старше 50 лет СНМП по результатам заполнения опросников IPSS выявляются в 20–50% наблюдений, при этом каждые 10 лет прирост составляет 7,3%. Учитывая распространенность СНМП и прогнозируемое стойкое увеличение популяции мужчин старше 60 лет, актуальность данного заболевания существенно возрастает [1-4].

В общем смысле симптомы нижних мочевых путей представляют собой связанное с возрастом состояние, оказывающее существенное влияние на качество жизни пожилых мужчин. СНМП включают в себя прогрессирующее учащенное мочеиспускание, снижение скорости мочеиспускания, ноктурию и эпизоды недержания мочи. В большинстве случаев СНМП обусловлены ДГПЖ, которая определяется у 70% мужчин в возрасте старше 70 лет) [5]. Этим обусловлена важность своевременного лечения и грамотного наблюдения за такими пациентами.

Более чем у 30% мужчин в возрасте 60 лет и у 43% в возрасте 70 лет обнаруживается гипертрофия ПЖ. С возрастом клиническая ДГПЖ становится все более распространенной – она проявляется менее чем у 10% мужчин в возрасте 40 лет, примерно у 13% – 50-летних мужчин, у 34% – 60-летних и у 38% – 70-летних. В этом ключе логично предположить, что из-за старения населения распространенность ДГПЖ далее будет только расти [6]. Так, в 2000 году 6,5 млн мужчин в США получали лечение от ДГПЖ. Скорее всего это число к 2020 году увеличится до 10,3 млн [7]. Помимо этого, существуют данные о сопряжении гистологических проявлений ДГПЖ (70%), увеличения ПЖ (50%) и СНМП (40%) у мужчин старше 60 лет. С возрастом эти проявления становятся только более выраженными, а морфологический субстрат – более ярким [8,9].

Стратегические цели ведения пациентов с СНМП/ДГПЖ можно подразделить на краткосрочные – быстрое устранение симптоматики и долгосрочные: сохранение контроля за симптомами и качеством жизни при длительном приеме лекарств; снижение риска появления осложнений заболевания, связанных с увеличением ПЖ и инфравезикальной обструкцией (в частности, острая задержка мочеиспускания – ОЗМ); снижение вероятности оперативного лечения и, наконец, контроль над прогрессированием болезни. Важно сохранять обратную связь с пациентом и после назначения терапевтического режима. Задачами лечения считаются остановка или уменьшение роста ПЖ, ликвидация или уменьшение динамического компонента обструкции, а также сохранение сексуальной функции. Начиная с конца 80-х годов и по сей день, несмотря на появление новых технологий, таких как лазерная энуклеация и биполярная трансуретральная резекция ПЖ (ТУР ПЖ), сохраняется тенденция к увеличению доли медикаментозных методов терапии в лечении ДГПЖ [9-12].

В качестве иллюстрации можно привести данные популяционного исследования, проведенного с 1987 по 1997 гг в Минессоте (США), в котором рассмотрены результаты лечения больных ДГПЖ в зависимости от выбранного метода без учета комбинированных методов лечения [13]. Степень устранения симптомов составила 85% при ТУР ПЖ, 51% – при приеме адреноблокаторов (АБ) и 31% – при применении 5 альфа-редуктазы ингибиторов (5-АРИ). Осложнения лечения (20% из них – значительные) возникали в 5,2-30,7% случаев после ТУР ПЖ, в 2,9-43,3% – при назначении АБ, в 13,6-18,8% – при приеме 5-АРИ и в 1-5% случаев – при активном наблюдении из-за прогрессирования ДГПЖ. Риск смерти спустя 30-90 дней после лечения составил 0,5-3,3% для ТУР ПЖ и 0,8% для остальных методов при назначении мужчинам старше 57 лет. Риск развития полного недержания мочи составил 0,68-1,4% после ТУР ПЖ. В остальных случаях риск недержания связан с возрастом. Необходимость в последующей хирургической коррекции составил 0,6-10,1%, риск развития эректильной дисфункции – 3,3-34,8% после ТУР ПЖ. При приеме АБ эректильная дисфункция развивается у 2% мужчин старше 67 лет, также снижается объем эякулята. Степень влияния на это альфа-адреноблокаторов, однако, не установлена. При назначении 5-АРИ этот показатель равен 2,5-5,3%. Сроки госпитализации при выполнении ТУР ПЖ составляют от 3 до 5 дней и 0 – для других методов [13].

К сожалению, оперативное лечение ДГПЖ далеко не всегда дает блестящие результаты. Согласно данным отечественных исследований, 21% пациентов бывают не удовлетворены полностью результатами лечения; у 24% наблюдается возникновение новых расстройств мочеиспускания в послеоперационном периоде; у 20% больных в отдаленном послеоперационном периоде развивается хроническая венозная недостаточность (ХВН) нижних конечностей, и наконец, 41% не испытывает ощущения полного выздоровления после проведенной операции [14].

Согласно клиническим рекомендациям Европейской Ассоциации урологов (ЕАУ) 2017 года по лечению ненейрогенных СНМП у мужчин, лишь несколько групп препаратов, главным образом, третья генерация АБ и 5-АРИ, могут применяться у пациентов со средними и тяжелыми симптомами. Важно также отметить, что применение 5-АРИ может привести к предотвращению прогрессии заболевания в аспекте развития ОЗМ и необходимости оперативного вмешательства. Комбинированная терапия АБ и 5–АРИ может быть предложена пациентам со средними и тяжелыми симптомами и увеличенной предстательной железой (более 40 куб см), склонных к прогрессии заболевания. Рекомендации ЕАУ для применения комбинированного лечения подразделяются на первичную оценку выраженности клинических проявлений и уточнение, в зависимости от объема ПЖ. После обследования назначаются АБ и/или ингибиторы 5-фосфодиэстеразы, либо 5-АРИ [15].

Согласно результатам исследования, проведенного южнокорейскими специалистами, в структуре лечения ДГПЖ сегодня доминирует монотерапия АБ. Любопытно, что им в равной степени отдают предпочтение, как урологи, так и врачи общей практики (60% случаев для обоих) [16].

Препараты,относящиеся к альфаадреноблокаторам, особенно эффективны в следующих случаях: 

• превалирование в клинической картине ирритативных симптомов;
• комбинация с финастеридом при наличии сопутствующих обструктивных симптомов;
• после операции в случае нарушенного мочеиспускания;
• при острой задержке мочеиспускания; при сочетании ДГПЖ и хронического простатита;
• для коррекции «липидного профиля» путем снижения уровня липопротеинов, холестерина и триглицеридов крови.

Важно помнить, что эффективность применения АБ оценивается не ранее, чем через 4 недели непрерывного приема. Однако даже при монотерапии этими препаратами зачастую возникает прогрессия заболевания с развитием ОЗМ. В новейших исследованиях демонстрируются преимущество комбинированной терапии (в частности, тамсулозина и финастерида) перед моно режимами в плане профиля безопасности [17].

Работа сербских исследователей демонстрирует, что консервативное лечение ДГПЖ можно считать полноценным только при улучшении симптомов опорожнения, предотвращении развития заболевания и улучшении сексуальной функции. Нельзя отдавать предпочтение лишь какому-то одному из этих факторов. На ранних стадиях заболевания прием АБ в моно режиме может в некоторых случаях улучшить сексуальную функцию, о чем необходимо предупреждать пациентов [18]. Другое исследование той же группы авторов касается возможных осложнений при консервативном лечении ДГПЖ. Как они отмечают в своей статье, клинические рекомендации для мужчин с СНМП, обусловленных наличием ДГПЖ, должны включать оценку сексуальных расстройств, эректильной и эякуляторной составляющей. При выборе метода лечения пациента необходимо предупредить о том, что прием некоторых препаратов может быть сопряжен с риском развития ранее не наблюдавшихся расстройств [19].

В собственное исследование, проведенное автором и коллегами в МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, были включены 60 мужчин в возрасте от 63 до 85 лет (средний возраст 69 лет) с диагнозом доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Критериями включения являлись: наличие симптомов по шкале IPSS более 8 баллов длительностью более 6 месяцев; максимальная объемная скорость потока мочи менее 15 мл/сек и более 5 мл/сек; объем мочеиспускания от 100 до 350 мл; объем остаточной мочи менее 150 мл; объем ПЖ более 60 см3 ; уровень ПСА в сыворотке крови менее 4 нг/мл; а также наличие письменного согласия об участии в исследовании. Предметом изучения было изучение эффективности и безопасности применения комбинации препаратов «Фокусин» (тамсулозин) и «Пенестер» (финастерид). Пациенты были разделены на две равные группы по 30 человек. Основная группа получала комбинацию препаратов Фокусин 0,4 мг + Пенестер 0,5 мг перорально один раз в сутки. Контрольная группа находилась под активным наблюдением. Продолжительность исследования составила 6 месяцев. Контроль проводился в момент включения, а также через 6, 12 и 24 недели после начала исследования. По результатам наблюдения ни у одного больного не возникло острой задержки мочеиспускания. Ретроградная эякуляция наблюдалась у 3 больных, но не заставила их отказаться от приема препаратов. При последнем контрольном обследовании показатели симптоматики по шкале IPSS составили 8-16 баллов, показатели качества жизни – 2-4 балла, максимальная скорость потока мочи (Qmax) – 10,2-17,6 мл/с. У всех пациентов объем остаточной мочи снизился и колебался от 30 до 60 мл. Большинство пациентов оценили свое состояние как «хорошее» и «очень хорошее». Таким образом, согласно субъективным оценкам, эффективность составила 96,6%, а объективным – 93,3%.

Данные исследования C.G. Roehborn и соавт. от 2010 года говорят о том, что комбинация АБ и 5–АРИ снижает риск острой задержки мочеиспускания на 66%. Однако риск вновь возрастает при отмене препарата, о чем пациент должен быть предупрежден [20]. Кроме того, по данным другой работы комбинированная терапия АБ и 5–АРИ снижает риск ОЗМ на 81%, риск прогрессии ДГПЖ – на 66% и риск хирургического вмешательства – на 67% (по сравнению с 68%, 34% и 64% для монотерапии 5-АРИ и 35%, 39% и 3% при монотерапии АБ, соответственно) [21]. Вместе с тем, после отмены препаратов объем ПЖ, тревожащая пациента симптоматика и показатели ПСА способны возвращаться к исходному уровню. Таким образом, отмена препарата должна производиться только под контролем врача [20-22].

Согласно результатам проспективного рандомизированного двойного слепого исследования EPICS (финастерид vs дутастерид, 12 месяцев терапии, 138 центров по всему миру), эффективность двух препаратов можно считать сопоставимой, однако финастерид заметно уменьшает объемы ПЖ на 3-й и 12-й месяцы терапии [23,24].

Различия наблюдаются в профиле безопасности: финастерид в большей степени блокирует рецепторы, в меньшей степени вызывает осложнения со стороны либидо, эректильной и эякуляторной функций, а также болезненность и увеличение грудных желез [21]. Преимущества комбинированного назначения препаратов также отмечаются в российских клинических рекомендациях по урологии под ред. Ю.Г. Аляева, П. В. Глыбочко и Д. Ю. Пушкаря [25].

АСПЕКТЫ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ПРОСТАТИТА

Известно, что у 43% пациентов хроническое воспаление ПЖ ухудшает прогноз заболевания ДГПЖ[26]. Классификация заболевания включает в себя острый бактериальный простатит (I); хронический бактериальный простатит (II); хронический небактериальный простатит (III), воспалительный (IIIA) и невоспалительный (IIIB), (в этой же группе можно рассматривать синдром хронической тазовой боли); а также хронический невоспалительный (гистологический) простатит (IV).

В числе патогенетических механизмов простатита отмечаются местные факторы воспаления, а также стресс и психологенные факторы. Под их воздействием повышенная адренологическая стимуляция ведет к гипертонусу уретры, что в свою очередь, вызывает развити неспецифического простатита и синдром уретральной боли, при этом сами симптомы могут вести к усилению стрессового фактора [28].

Близко к этому находится знакомая урологам ситуация, когда у пациентов со структурой уретры долго не развивается ДГПЖ, но может развиваться простатит за счет того, что постоянное мочеиспускание против повышенного градиента давления может приводить к забросу в семявыносящие протоки инфицированной порции мочи с развитием воспаления. Такой факт был обнаружен на основании микционной мультиспиральной цистоуретрографии. Сформулирована циклическая схема патогенеза простатита, согласно которой увеличение активности альфа-1-адренорецепторов ведет к турбулентному току мочи, далее формируется интрапростатический рефлюкс, затем происходит повышение внутрипростатического давления и нарушение дренирования протоков ацинусов, в результате чего развивается застой секрета ПЖ, возникает отек, воспаление и ишемия, происходит увеличение тонуса гладкой мускулатуры, что в результате ведет к дальнейшему увеличению активности альфа-1-адренорецепторов. Назначение АБ ведет к разрушению этого замкнутого круга. В частности, Ю.А. Пытель, Н. А. Лопаткин и соавт. в 2004 году продемонстрировали, что препараты этого ряда способны корректировать субклинические нарушения уродинамики в шейке мочевого пузыря и простатической уретре, тем самым препятствуя динамической обструкции [29].

Кроме того, как отмечает в своих исследованиях D. Price, в лечении обструктивных и ирритативных симптомов могут быть эффективны суперселективные агенты, действующие как на альфа-1-А, так и на альфа1-D адренорецепторы, но не влияющие или влияющие в меньшей степени на альфа-1-B-рецепторы, минимизируя воздействие на регуляцию артериального давления у пожилых пациентов [30].

Также в 2005 году А. В. Сивков высказал мнение, что некоторые формы хронического простатита связаны с первоначальным нарушением функции симпатической нервной системы и гиперактивностью альфа-адренорецепторов. Он же отметил, что до 74% урологов в США назначают АБ более чем у половины больных хроническим простатитом, а клиническая эффективность всех известных альфа-1- адреноблокаторов у больных ХП-III практически одинакова с некоторыми различиями в профиле безопасности [31].

В 2004 году Д. Ю. Пушкарь и соавт. сформировали сводную статистику по препаратам, которые могут применяться для лечения хронического простатита. Превалирует применение антибиотиков, на втором месте – АБ, массаж ПЖ и нестероидные противовоспалительные препараты [32].

К осложнениям ДГПЖ и хронического простатита относятся острая задержка мочеиспускания, рецидивирующие инфекции мочевыводящих путей, камни и дивертикулы мочевого пузыря, гематурия, а также двусторонний уретерогидронефроз. При этом положительный эффект назначения АБ достигает 50%. Препараты этого ряда снижают повышенное уретральное давление, уменьшают тонус шейки мочевого пузыря и гладких мышц предстательной железы, снижают тонус мочевого пузыря и корригируют нарушения мочеиспускания центрального генеза [33]. В качестве примера можно привести препарат Фокусин (тамсулозин, альфа-1-АБ). Связь с белками плазмы у данного препарата составляет 99%, биодоступность – 100%, а комплаентность – 400 мкг/сут, причем одноразовый прием в сутки облегчает следование режиму лечения для пациента. Комбинация Фокусина с Пенестером (финастерид, 5-АРИ) обеспечивает потенцирование эффекта и пролонгацию действия, что позволяет добиться улучшения качества жизни и снижения риска прогрессии заболевания [34].

Терапия ДГПЖ и хронического простатита ставят перед урологом непростую задачу выбора комплексного лечения: с одной стороны, направленного на, по возможности, быстрое избавление пациента от имеющихся у него симптомов с нанесением наименьшего вреда организму в целом, а с другой – препятствующего прогрессированию болезни в будущем.

ЛИТЕРАТУРА

1. Hansen BL, Lower urinary tract symptoms (LUTS) and sexual function in both sexes. 334 Eur Urol. 2004;46(2):229-34. DOI: 10.1016/j.eururo.2004.04.005
2. Norman RW, NickelJC, Fish D, Pickett SN. Prostate-related symptoms' inCanadian men 50 years of age or older: prevalence and relationships among symptoms. Br J Urol. 1994;74(5):542-50.
3. Sagnier PP, MacFarlane G, Teillac P, Botto H, Richard F, Boyle P. Impact of symptoms of prostatism on level of bother and quality of life of men in the French community. J Urol 1995;153(3 Pt 1):669-73.
4. Schatzl G, Temml C, Waldmüller J, Thürridl T, Haidinger G, Madersbacher S. A comparative cross-sectional study of lower urinary tract symptoms in both sexes. Eur Urol 2001;40(2):213-9. DOI: 10.1159/000049775
5. Berry SJ, Coffey DS, Walsh PC, Ewing LL. The development of human benign prostatic hyperplasia with age. J Urol. 1984;132(3):474-9.
6. Naslund MJ, GilsenanAW, MidkiffKD, BownA,Wolford ET,Wang J. Prevalence of lower urinary tract symptoms and prostate enlargement in the primary care setting. Int J Clin Pract 2007;61(9):1437-45. DOI: 10.1111/j.1742-1241.2007.01508.x
7. Wei JT, Calhoun E, Jacobsen SJ. Urologic diseases in America project: benign prostatic hyperplasia. J Urol 2005;173(4):1256-61. DOI: 10.1097/01.ju.0000155709.37840.fe
8. Verhamme KM, Dieleman JP, Bleumink GS, van der Lei J, Sturkenboom MC, Artibani W, et al. Incidence and prevalence of lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic hyperplasia in primary care--the Triumph project. Eur Urol. 2002;42(4):323-8.
9. Мазо Е.Б., Чепуров Д.А. Тонокардин (доксазозин) в лечении симптомов нижних мочевых путей. Урология. 2003. № 3. С. 15-16.
10. Мазо Е.Б.,Суханов С.В.Клинические направления применения а1а-адреноблокатора омника (тамсулозин) в урологической практике Урология. 2003. № 4. С. 49-52.
11. Gormley GJ, Stoner E, Bruskewitz RC,Imperato-McGinley J,Walsh PC, McConnellJD, The effect of finasteride in men with benign prostatic hyperplasia. N Engl J Med. 1992;327(17):1185-91.
12. Kevin T. McVary, Claus G. Roehrborn, Andrew L. Avins, Michael J. Barry, Reginald C. Bruskewitz. Management of Benign Prostatic Hyperplasia Published 2010; Reviewed and Validity Confirmed 201 4/ URL: http://www.auanet.org/benign-prostatic-hyperplasia- (2010-reviewed-and-validity-confirmed-2014)
13. SarmaAV,Jacobson DJ, McGree ME, Roberts RO, Lieber MM,Jacobsen SJ.Apopulation based study of incidence and treatment of benign prostatic hyperplasia among residents of Olmsted County, Minnesota: 1987 to 1997.J Urol. 2005;173(6):2048-53. DOI: 10.1097/01.ju.0000158443.13918.d6
14. Верткин А. П., Лоран О. Б., Вовк Е. И., Зимин О. Н., Наумов А. В., Пак А. Д., Константинов Г. П.,Кешоков Р. Х.,Алексеев И. Д. Доброкачественная гиперплазия предстательной железы и ее осложнения в общемедицинской практике. Consilium Medicum, 2008;(4):14–21
15. Treatment of Non-neurogenic male LUTS, https://uroweb.org/guideline/treatment-ofnon-neurogenic-male-luts/#5 – режим доступа: 25.09.2017
16. Park J, Lee YJ, Lee JW, Yoo TK, Chung JI, Yun SJ, et al. Comparative analysis of benign prostatic hyperplasia management by urologists and. nonurologists: a Korean nationwide health insurance database study. Korean J Urol 2015;56(3):233-9. doi: 10.4111/ kju.2015.56.3.233. Epub 2015 Mar 3.
17. Höfner K, Ulrich S, Berges R. Combined treatment of BPS with tamsulosin and finasteride : Literature review and prescription data. Urologe A. 2017 May;56(5):645-653. doi: 10.1007/s00120-016-0296-x.
18. Stojanović N, Bogdanović D. Improvement ofsexual function in men with benign prostatic hyperplasia by pharmacologic therapy. Srp Arh Celok Lek. 2014;142(9-10):572-8.
19. Stojanović N,Ignjatović I, Djenić N, Bogdanović D.Adverse Effects of Pharmacological erapy of Benign Prostatic Hyperplasia on Sexual Function in Men. Srp Arh Celok Lek. 2015;143(5-6):284-9.
20. RoehrbornCG, Siami P, Barkin J, Damião R, Major-WalkerK, Nandy I, et al. The effects of combination therapy with dutasteride and tamsulosin on clinical outcomesin men with symptomatic benign prostatic hyperplasia: 4-year results from the CombAT study. Eur Urol 2010;57(1):123-31. doi: 10.1016/j.eururo.2009.09.035.
21. McConnell JD, Roehrborn CG, Bautista OM, Andriole GL, Dixon CM, Kusek LW, et al.e Long-Term Effect of Doxazosin, Finasteride, andCombinationerapy on theClinical Progression of Benign Prostatic Hyperplasia. N. Engl J Med 2003; 349 (25): 2387–98
22. Jeong YB, Kwon KS, Kim SD, Kim HJ. Effect of discontinuation of 5alpha-reductase inhibitors on prostate volume and symptoms in men with BPH: a prospective study. Urology. 2009;73(4):802-6. doi: 10.1016/j.urology.2008.10.046.
23. Nickel JC, Peter P, Teuvo L. TL, Morrill B, Wilson TH, Rittmaster RS. Comparison of dutasteride and finasteride for treating benign prostatic hyperplasia: the Enlarged Prostate InternationalComparator Study (EPICS). BJUI 2011:108, 388–394. https://doi.org/10.1111/j.1464-410X.2011.10195.x
24. Kaplan SA, Chung DE, Lee RK, Scofield S, Te AE. A 5-yearretrospective analysis of 5αreductase inhibitors in men with benign prostatic hyperplasia: finasteride has comparable urinary symptom efficacy and prostate volume reduction, but less sexual side effects and breast complications than dutasteride. Int J Clin Pract. 2012 Nov;66(11):1052-5. doi: 10.1111/j.1742-1241.2012.03010.x.
25. Российские клинические рекомендации. Урология. Под ред. Аляева Ю. Г., Глыбочко П. В., Пушкаря Д. Ю.. 2016. http://mosgorzdrav.ru/uploads/imperavi/ruRU/rkr%20urology%2009-2016%20r.pdf – режим доступа: 29.03.2018
26. Barbalias GA. Prostatodynia or painful male urethral syndrome? Urology. 1990;36(2):146-53.
27. EAU Guidelines, 2017 URL: UroWeb.org/wp-content/uploads/guidelines-WebVersioncomplete-1.pdf
28. Barbalias GA, Nikiforidis G, Liatsikos EN. Alpha-blockers for the treatment of chronic prostatitis in combination with antibiotics. J Urol. 1998 Mar;159(3):883-7.
29. Пытель Ю.А., Лопаткин Н.А., ГориловскийЛ.М., Винаров А.З., Сивков А.В., Медведев А.А. Результаты долгосрочного применения пермиксона у больных с симптомами нарушения функции нижних мочевых путей, обусловленными доброкачественной гиперплазией предстательной железы. Урология 2004;(2):3-7
30. Price D. Potential mechanisms of action ofsuperselective alpha(1)-adrenoceptor antagonists. Eur Urol. 2001;40 Suppl 4:5-11.
31. Сивков А.В., Ощепков В. Н., Егоров А.А. Применение альфа-1-адреноблокаторов у больных хроническим неинфекционным простатитом. Consilium Medicum. 2005. Т. 4. С. 385
32. Пушкарь Д.Ю., Лоран О.Б., Лопаткин Н.А., Аляев Ю.Г., Комяков Б.К.. Лечение расстройств мочеиспускания у больных с ДГПЖ Альфузозином (ДальфазСР). Клиническая фармакология и терапия 2004;(4):84-90
33. Barbalias GA, Nikiforidis G, Liatsikos EN. Alpha-blockers for the treatment of chronic prostatitis in combination with antibiotics. J Urol. 1998 Mar;159(3):883-7.
34. Инструкция по применению лекарственного препарата Фокусин. URL: https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_35520.htm , 16.02.2017