Эректильная дисфункция (ЭД) – распространенная проблема мужского населения. В мире каждый шестой мужчина страдает от ЭД разной степени тяжести. Среди лиц старше 40 лет частота ЭД еще выше [1]. Хотя ЭД не является тяжелым нарушением здоровья, она способна существенно ухудшать психический статус мужчины, существенно снижая качество жизни, препятствовать репродуктивному здоровью. Помимо этого, на фоне ЭД часто развиваются тревожно-депрессивные состояния, повышается нервозность и раздражительность. До середины 90-х годов XX века лечение ЭД представляло собой трудно решаемую задачу. Но после открытия ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ-5) появился мощный и достаточно безопасный инструмент в борьбе с этой болезнью [2]. Тем не менее, для значительной части населения этот факт остается неизвестным, поскольку пациенты редко жалуются врачу на ЭД. Это может быть связано как с тем, что мужчины стесняются своей проблемы и не готовы обсуждать ее с посторонними людьми, так и с убеждением, что ЭД – неизбежная возрастная проблема. Данная ситуация усугубляется тем, что среди мужчин существует мнение, что ингибиторы ФДЭ-5 приводят к серьезным побочным эффектам, в том числе со стороны сердечно-сосудистой системы, и вызывают привыкание. В итоге сформировалась ситуация: только 22% опрошенных мужчин с ЭД обращаются за помощью к врачу. Но и среди пациентов, обратившихся к врачу, только 36,9% получают лечение по поводу ЭД [3]. Таким образом, подавляющее большинство мужчин, страдающих ЭД (более 90%) лишаются оправданного лечения.

Причина невысокого назначения лечения видится в том, что врачи, в том числе врачи общей практики, недостаточно осведомлены о возможностях коррекции эректильной функции с использованием ингибиторов ФДЭ-5, а также низкой информированностью о профиле безопасности препаратов этой группы. Поэтому представляется целесообразным четко обозначить все существующие побочные эффекты приема ингибиторов ФДЭ-5 и описать противопоказания. Кроме того, важен диалог врача и пациента при обсуждении коррекции ЭД, что позволит врачу и его пациенту не только осознать реальные пользу и риски лечения, но и отбросить необоснованные предрассудки пациента относительно их безопасности.

ПРИНЦИП ДЕЙСТВИЯ ИНГИБИТОРОВ ФДЭ-5 ПРИ ЭРЕКТИЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ

В механизм эрекции вовлечен сигнальный метаболит – циклический гуанозин монофосфат (цГМФ). В организме он разрушается с помощью фермента ФДЭ. В пещеристом теле полового члена действует его отдельная изоформа – ФДЭ-5, которая отсутствует в других органах. Препараты-ингибиторы ФДЭ-5 замедляют деградацию цГМФ, что значительно усиливает эрекцию. Эффект достигается только при наличии сексуальной стимуляции. В противном случае выделение цГМФ в пещеристом теле не происходит и прием ингибиторов ФДЭ-5 не сопровождается эрекцией.

Эффективность ингибиторов ФДЭ-5 зависит от природы ЭД. Психогенная ЭД наиболее восприимчива к терапии, органическая ЭД – в несколько меньшей степени. Около 10% случаев ЭД не поддаются лечению. Среди соматических причин органической ЭД наиболее благоприятны для лечения сосудистые заболевания.

Среди ингибиторов ФДЭ-5 в России наиболее используемы следующие: Силденафил (Виагра, Динамико), Варденафил (Левитра), Тадалафил (Сиалис), Уденафил (Зидена).

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИНГИБИТОРОВ ФДЭ-5 ПРИ ЭРЕКТИЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ

Качественно эффективность ингибиторов ФДЭ-5 описывают следующие данные, собранные в различных, но близких по дизайну экспериментах. Все они были рандомизироваными, плацебо-контролируемыми исследованиями, включавшими более 200 пациентов и длившимися 4 недели. В течение этого срока пациенты должны были хотя бы 6 раз испытать препарат. Среди пациентов, принимавших силденафил, 74% сообщили об улучшении эректильной функции (при 16% – в плацебо-группе). Среди пациентов, принимавших варденафил, об улучшении сообщили 81% (при 39% – в плацебо-группе). Среди пациентов, принимавших тадалафил, 84% сообщили об улучшении (при 33% – в плацебо-группе). Однако подобные данные носят очень субъективный характер. Более объективная характеристика – это частота успешных половых актов. Для силденафила (25-100 мг) она составила 65% (при 20% – в плацебогруппе), для варденафила (20 мг) – 65% (при 32% в плацебо-группе), для тадалафила (20 мг) – 68% (при 31% – в плацебо-группе) [4].

Количественно эффективность ингибиторов ФДЭ-5 удобно измерять по шкале IIEF (Международный индекс эректильной функции). Ингибиторы ФДЭ-5 оказывают сходную высокую эффективность. Так прием одного из веществ: силденафила (100 мг), тадалафила (20 мг) или варденафила (20 мг) увеличивает эректиль-ную функцию в среднем на 74% (с 17 до 29 баллов IIEF). Различия в количественной эффективности между препаратами при указанных дозировках не существенны [2]. Следует упомянуть также новый ингибитор ФДЭ-5 – уденафил. Сведений о нем еще очень немного, поэтому дать подробную оценку его эффективности не представляется возможным. Согласно пилотным данным – она сопоставима с эффективностью описанных выше препаратов [5].

Приведенные данные не могут быть использованы для сравнения препаратов, поскольку условия экспериментов, выбор пациентов и степень тяжести ЭД в них различалась. Поэтому можно сделать вывод, что все три ингибитора ФДЭ-5 (силденафил, варденафил, таданафил) высоко эффективны. Прием препарата на фоне ЭД позволяет достичь успешного полового акта в двух третях случаев, и достичь субъективного улучшения эрекции в трех четвертях случаев. Эти цифры существенны, если принять во внимание, что нефармакологическими средствами (изменение образа жизни, психологическая помощь и др.) удается добиться улучшения в 20-30% случаев, что приблизительно соответствует плацебо-эффекту в вышеприведенных исследованиях.

Важно отметить, что эффективность препарата ингибиторов ФДЭ-5 нельзя оценивать по одному приему. Следует сделать несколько попыток и довести дозировку до максимально рекомендованной. Поэтому исследования по эффективности этих препаратов длятся несколько недель и предусматривают несколько попыток половых актов. Это не означает, что допустимо в особых случаях принимать сверхдозы препаратов. Превышение максимальной дозировки (для силденафила – свыше 200 мг) не ведет к увеличению эффективности, зато приводит к дозозависимому усилению побочных эффектов [4]. Этот факт следует обязательно доносить до пациентов.

БЕЗОПАСНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ИНГИБИТОРОВ ФДЭ-5 ПРИ ЭРЕКТИЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ

Ингибиторы ФДЭ-5 не обладают абсолютной селективностью в отношении ФДЭ-5 и частично подавляют активность других изоформ этого фермента: ФДЭ-1, ФДЭ-6, ФДЭ-11. Это приводит к накоплению цГМФ не только в половом члене, но и в других органах. Именно с этим связано проявление различных побочных эффектов ингибиторов ФДЭ-5 [1]. Циклический ГМФ участвует в самых разнообразных сигнальных путях, выполняя роль активатора протеинкиназ. Поэтому и побочные эффекты, связанные с избытком цГМФ в разных органах очень вариабельны.

В целом, все препараты ингибиторов ФДЭ-5 имеют хороший профиль безопасности. По спектрам побочных эффектов препараты ингибиторов ФДЭ-5 сходны, но и имеют некоторые отличия. Частота наиболее характерных и статистически значимых побочных эффектов приведена в табл. 1.

Таблица 1. Частота побочных эффектов (%) при применении ингибиторов ФДЭ-5 [16, 17].

Подчеркнем, что в таблице указана доля пациентов, жаловавшихся на конкретный побочный эффект хотя бы один раз. При этом в половине случаев пациенты его ощущали не каждый раз, а лишь в единственном случае [6]. Абсолютная частота тех или иных побочных эффектов сильно варьирует от эксперимента к эксперименту. В плацебо-группе, как правило, отмечаются все те же побочные эффекты, что и в опытной группе, кроме нарушения цветового восприятия. Частота побочных эффектов в плацебо-группе обычно в 2-3 раза меньше, чем в опытной группе, но все равно составляет значительную величину. Чаще всего при приеме ингибиторов ФДЭ-5 наблюдается головная боль, приливы крови к лицу и расстройства пищеварения [7]. Все эти побочные эффекты довольно легко переносятся и не требуют лечения. Абсолютное большинство пациентов не считает их существенными и не отказывается от дальнейшего приема препарата.

На российском рынке с недавних пор присутствует генерик силденафила под торговым названием Динамико (ООО «Тева», Израиль). Препарат зарекомендовал себя как эффективный для коррекции эректильной функции и имеющий минимальное количество побочных эффектов, в целом сопоставимое с группой препаратов ингибиторов ФДЭ-5 [16].

Качественные отличия в спектре побочных эффектов силденафила и варденафила практически отсутствуют. А тадалафил несколько от них отличается. Так у силденафила и варденафила имеется специфический побочный эффект: нарушение зрения и цветового восприятия. Это связанно с частичным ингибированием ФДЭ-6, находящегося в сетчатке. Для тадалафила это нехарактерно. Зато для тадалафила отмечен существенный побочный эффект: боли в мышцах и спине, связанные, вероятно, с ингибированием ФДЭ-11. Эти боли могут требовать купирования с помощью НПВП и являются причиной отмены препарата [7]. Помимо качественных отличий существуют и различия в длительности побочных эффектов. Самая большая длительность – у тадалафила. Она практически в 2-4 раза превосходит этот показатель для силденафила и варденафила. Порядка 30% побочных эффектов тадалафила длятся 12 и более часов. Что ожидаемо, поскольку препарат позиционируется как средство долговременного действия [8]. Видится необходимым донесение этой информации до пациента с целью предоставления возможности выбора пациентом между удобством приема и тяжестью (длительностью) побочных эффектов.

Среди препаратов группы ингибиторов ФДЭ-5 дольше всего используется и наиболее полно изучен силденафил. На примере силденафила можно утверждать, что ингибиторы ФДЭ-5 не приводят к развитию (обострению) сердечно-сосудистых заболеваний. Исключительно большая статистическая база позволяет утверждать, что частота наблюдаемых сердечно-сосудистых явлений (инфаркт миокарда, транзиторные ишемические атаки, приступы стенокардии, внезапная смерть) полностью совпадает с возрастными нормами (или с частотой в плацебо-группе для клинических исследований) [11]. Сам факт подобных событий у пациентов довольно ожидаем, поскольку целевая группа – это мужчины старше 45 лет, для которых сердечно-сосудистые заболевания не редкость. Таким образом, при назначении ингибиторов ФДЭ-5 (как минимум – силденафила) можно быть уверенным в их полной безопасности для сердечно-сосудистой системы.

Среди мужчин, имеющих эректильную дисфункцию, распространено заблуждение, что ингибиторы ФДЭ-5 вызывают зависимость. Под этим подразумевается невозможность достижения эрекции после отмены препарата – в той мере, в которой она достигалась до назначения препарата. Однако данные препараты – это конкурентные ингибиторы фермента, не влияющие на его экспрессию. В свою очередь, избыток цГМФ напрямую активирует и ФДЭ и протеинкиназы, что опять же исключает избыточную экспрессию ФДЭ и протеинкиназ. Поэтому привыкание к ингибиторам ФДЭ-5 маловероятно. Однако достоверный ответ могут дать только многолетние клинические исследования. Наиболее длительные исследования были проведены опять же для силденафила. Можно утверждать, что силденафил в течение длительного (4 и более лет) и регулярного приема не вызывает привыкания [12]. Косвенным подтверждением служит тот факт, что большинство пациентовв течение нескольких лет не повышало эффективную дозировку: в случае развития привыкания дозировка должна была бы постоянно увеличиваться. Однако нельзя не отметить, что часть пациентов (около 5%) через несколько лет отказывались от приема силденафила по причине потери эффективности. Но в случае физиологически детерминированной зависимости число пациентов никак не могло бы быть ограничено пятью процентами. Однако оценить эректильную функцию до назначения препарата и после отмены препарата довольно затруднительно (в обоих случаях будет иметь место дисфункция). Поэтому стоит привести данные исследований, проведенных на здоровых добровольцах (с нормальной эрекцией). Длительность этих исследований была гораздо меньше и изучение проблемы привыкания не являлась целью этих исследований. Однако, следует отметить, что в этом случае привыкание также не было зафиксировано [13,14].

Несколько иначе обстоит дело с психологической зависимостью. Под психологической зависимостью понимается невозможность достижения эрекции после отмены препарата по психосоматическим причинам. Она наблюдается в том или ином виде в 0,8% наблюдений после отмены препарата [9]. В ситуации, когда ЭД носит умеренный или тяжелый характер, риском психологической зависимости можно пренебречь.

Таким образом, риска физиологического привыкания для силденафила не существует, а риск психологического привыкания несущественен. Мы полагаем, что это распространяется и на остальные препараты ингибиторы ФДЭ-5, которые не имеют столь длительной истории наблюдений, как силденафил. Хотя некоторые авторы считают, что для других препаратов (особенно с длительным периодом действия) требуются дополнительные эксперименты [12].

Отдельно стоит остановиться на противопоказаниях для ингибиторов ФДЭ-5. Некоторые специалисты полагают, что этот список так широк, что всегда есть риск некорректного назначения. Противопоказаниями для приема ингибиторов ФДЭ-5 являются гиперчувствительность и терапия нитратами. Менее категоричные ограниче-ния связаны, в основном, с вазодилатационным эффектом ингибиторов ФДЭ-5. Поэтому, стоит избегать назначения препаратов пациентам, недавно (в последние 6-8 недель) перенесшим инсульт, инфаркт миокарда, страдающим нестабильной стенокардией, грубыми отклонениями артериального давления, тяжелой формой сердечной недостаточности. Как и большинство ксенобиотиков, их не следует назначать при серьезной печеночной и почечной недостаточности. Кроме того, важно оценить состояние полового члена. Не следует назначать препарат при анатомических деформациях полового члена (искривление полового члена, кавернозный фиброз, болезнь Пейрони), а также заболеваниях, способствующих развитию приапизма. Препарат не следует принимать при пигментном ретините [7].

Итак, если по эффективности различные ингибиторы ФДЭ-5 практически не различаются, то выбор препарата будет определяться риском побочных эффектов. Нам кажется, что наиболее изученное и наиболее безопасное средство – это силденафил. Не стоит забывать об удобстве длительного эффекта тадалафила, но оно может оборачиваться более продолжительными побочными эффектами.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Пациенты и некоторые врачи с осторожностью относятся к использованию ингибиторов ФДЭ-5. Основные опасения связаны не столько с эффективностью препарата, сколько с его безопасностью. Обсуждаются подозрения о возможных сердечно-сосудистых побочных эффектах, а также синдроме отмены (развития привыкания к препарату).

Ингибиторы ФДЭ-5 являются эффективным средством в борьбе с ЭД. Прием препаратов повышает эректильную функцию в среднем на 75% по шкале IIEF, что обычно достаточно для успешного полового акта в двух третях случаев. Эффект силденафила длится порядка 4 часов, варденафила – до 8 часов, в то время как эффект тадалафила продолжается существенно дольше – порядка 36 часов. Ингибиторы ФДЭ-5 – хорошо переносимые, безопасные средства. Необоснованными являются опасения о тяжелых побочных эффектах, таких как сердечно-сосудистые события, в том числе инфаркт миокарда. Длительные клинические и постмаркетинговые исследования по силденафилу позволяют исключить возможность таких рисков. Частота сердечно-сосудистых событий не изменяется при использовании препаратов. На примере силденафила показано, что и опасения в развитии привыкания или толерантности к препарату также не обоснованы. В плане безопасности нам представляются предпочтительными препараты с коротким сроком действия. Препараты с продолжительным действием могут быть удобны в некоторых случаях, но это оборачивается более длительными побочными эффектами. Среди препаратов с коротким сроком действия наиболее изучен и безопасен силденафил.

ЛИТЕРАТУРА

1. Gresser U, Gleiter CH. Erectile dysfunction: comparison of efficacy and side effects of the PDE-5 inhibitors sildenafil, vardenafil and tadalafil review of the literature. //Eur J Med Res. 2002. Vol. 7, N 10. P. 435-446.
2. Berner MM, Kriston L, Harms A. Efficacy of PDE-5-inhibitors for erectile dysfunction. A comparative meta-analysis of fixed-dose regimen randomized controlled trials administering the International Index of Erectile Function in broad-spectrum populations. // Int J Imp Res. 2006. Vol. 18, N
3. P. 229–235. 3. Costa P. et al., 2003 цит. по: А. Л. Верткин, Д. Ю. Пушкарь, А. В. Тополянский, А. С. Сегал. Эректильная дисфункция. // Лечащий врач. 2003. N 7. С. 54-60
4. Wright PJ. Comparison of phosphodiesterase type 5 (PDE5) inhibitors. // Int J Clin Prac. 2006. Vol. 60, Issue 8. P. 967–975
5. Kang SG, Kim JJ. Udenafil: efficacy and tolerability in the management of erectile dysfunction. // er Adv Urol. 2013/ Vol. 5, N 2. P. 101-110.
6. Tolrà JR, Campaña JM, Ciutat LF, Miranda EF. Prospective, randomized, open-label, fixed-dose, crossover study to establish preference of patients with erectile dysfunction aer taking the three PDE-5 inhibitors. // J Sex Med. 2006. Vol. 3, N 5. P. 901–909.
7. Регистр лекарственных средств России. РЛС 2012.
8. Taylor J, Baldo OB, Storey A, Cartledge J, Eardley I. Differences in side-effect duration and related bother levels between phosphodiesterase type 5 inhibitors. // BJU Int. 2009. Vol.103, N 10. P. 1392-1395.
9. Giuliano F, Jackson G, Montorsi F, Martin-Morales A, Raillard P. Safety of sildenafil citrate: review of 67 double-blind placebo-controlled trials and the postmarketing safety database. // Int J Clin Pract. 2010. Vol. 64, N 2. P. 240–255.
10. New York, NY: Pfizer Inc; IMS commissioned report and 2.7.4. Summary of Clinical Safety. Data on File.
11. Giuliano F, Porst H, Hedelin H, Martin-Morales A, Sobel R, Reynolds R, Glasser D. Cardiovascular safety of Viagra®: results of the international men's health study. // XXth Congress of EAU 16-19 March, 2005. Eur Urol. 2005. Vol. 4, N 3. P. 137. Abstr. 540
12. McMurray JG, Feldman RA, Auerbach SM, Deriesthal H, Wilson N. Long-term safety and effectiveness of sildenafil citrate in men with erectile dysfunction. // er Clin Risk Manag. 2007. Vol. 3, N 6. P. 975–981
13. Камалов А.А., Ефремов Е.А., Дорофеев С.Д., Охоботов Д.А. Селективные ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа в терапии эректильной дисфункции: внедрение новых препаратов. // Cons Medicum. 2003.Т. 5, N 7. C. 422-426.
14. Bechara A, Casabé A, De Bonis W, Helien A, Bertolino MV. Recreational use of phosphodiesterase type 5 inhibitors by healthy young men. // J Sex Med. 2010. Vol.7, N 11. P. 3736-3742.
15. Korkes F, Costa-Matos A, Gasperini R, Reginato PV, Perez MD. Recreational use of PDE5 inhibitors by young healthy men: recognizing this issue among medical students. // J Sex Med. 2008. Vol. 5, N 10. P. 2414-2418.
16. Камалов А.А., Охоботов Д.А., Осмоловский Б.Е., Тахирзаде А.М., Геворкян А.Р. Комбинированная терапия больных с симптомами нижних мочевых путей и эректильной дисфункцией// Естественные и технические науки. 2013. N 1. C. 105-113
17. Clinical practice guidelines. Management of BPH (revised, 2010).// URL:www.eau.org/content/clinical-practice-guidelines/clinicalguidelines. cfm?sub=bph.