ВВЕДЕНИЕ

Принадлежность мочевого камня к тому или иному метаболическому типу определяется преобладающей долей одного или нескольких компонентов, относящихся к одной группе минералов, поэтому процентное содержание главного минерала может варьировать в широких пределах от 50 до 100% по отношению к другим минералам этого камня. Накопление в мочевом конкременте какой-либо одной из минеральных фаз зависит от влияния определенных факторов, экскретируемых с мочой, известных как метаболических факторы риска мочекаменной болезни (МКБ).

Очевидно, что влияние лишь некоторых метаболических факторов риска направляет процесс литогенеза таким образом, что приводит к накоплению в мочевом камне одного из минералов, препятствуя формированию камня смешанного состава с отложением других минеральных фаз. С другой стороны, по-видимому, существует определенный комплекс метаболических факторов, который способствует образованию камней смешанного состава с различными минеральными компонентами.

Мочевой камень, как известно, является результатом длительного влияния измененного химического состава мочи и взаимодействия определенных ее химических компонентов. Исследование метаболических показателей у пациентов с камнями из чистых мономинералов позволяет выявить характерные стойкие нарушения экскреции литогенных веществ. Именно длительное воздействие измененной мочевой экскреции этих веществ и определяет своеобразие патогенетических механизмов формирования мочевых камней, состоящих из чистых минералов.

Проблема изучения литогенеза «чистых» (мономинеральных) камней у пациентов с МКБ имеет важное клиническое значение, поскольку предполагает различные подходы к профилактике и метафилактике МКБ у пациентов с «чистыми» камнями и камнями смешанного состава [1-4].

Как было показано ранее, половая принадлежность пациентов оказывает заметное влияние на активность и характер литогенеза у пациентов с МКБ [5-7]. В связи с этим, в настоящем работе изучали особенности метаболических факторов риска камнеобразования у пациентов мужчин и женщин, страдающих МКБ, камни которых были представлены чистыми мономинералами.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Для исследования использовали набор данных с результатами биохимического анализа сыворотки крови, суточной мочи и данные анализа минерального состава мочевых конкрементов 982 пациентов с мочекаменной болезнью (439 мужчин и 543 женщин в возрасте от 18 до 79 лет), проходивших обследование и лечение в НИИ урологии и интервенционной радиологии им. Н.А. Лопаткина – филиале ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России и городской клинической урологической больнице № 47 г. Москва. 837 пациентов (384 мужчины и 543 женщины) имели «чистые мочевые камни», представленные одним минералом.

Биохимические исследования мочи, определение минерального состава мочевых камней, классификацию камней по химическому составу проводили как описано нами ранее [5], то есть, по главному преобладающему минеральному компоненту (более 50% всей минеральной основы), поскольку такая классификация типов мочевых конкрементов является наиболее распространенной.

Соответственно задачам данного исследования из набора данных были отобраны группы пациентов с оксалатными камнями (215 мужчин, 157 женщин); с мочекислыми камнями (93 мужчины, 99 женщин); с камнями из карбонатапатита (76 мужчин, 197 женщин); с «кальциевыми» оксалатно-карбонатапатитными камнями смешанного состава (153 мужчины, 189 женщин). В каждой группе метаболического типа камней отдельно для пациентов мужчин и пациентов женщин выделяли подгруппы пациентов с камнями, содержащими 60-70%, 80-90% и 100% главного минерального компонента. В каждой из подгрупп определяли значения экскреции кальция, фосфатов, мочевой кислоты, магния, рН утренней мочи и величину индекса массы тела (ИМТ).

Статистический анализ результатов проводили с помощью программ Statistica v12 и MedCalc v13. С учетом характера распределения данных, отличавшегося от нормального, использовали непараметрические критерии статистики. Полученные числовые данные представлены как средняя арифметическая± стандартное отклонение (M±SD).

РЕЗУЛЬТАТЫ

У пациентов обоего пола около 80% оксалатных камней были представлены камнями, состоящими на 80-100% из вевеллита и ведделлита (рис. 1А). Однако формирование оксалатных камней у мужчин и женщин имело характерные особенности.

Формирование чистых 100%-ных оксалатных камней у мужчин не было связано с нарастанием кальциурии: у больных с содержанием в камнях оксалатов в пределах 60-70% уровень кальциурии был даже выше (6,26±2,44 мМ/сут), чем у больных со 100%ными оксалатными камнями (5,56±3,22 мМ/сут, критерий Колмогорова-Смирнова (K-S), р<0,05; U-критерий Манна-Уитни, p=0,051) (рис. 2).

По-видимому, это связано с тем, что группа чистых 100%-ных оксалатных камней является неоднородной, представленной почти на 70% чистым вевеллитом и на 30% смесью вевеллита и ведделлита (рис. 1В). Однако у мужчин с чистыми 100%-ными биминеральными оксалатными камнями, состоящими только из вевеллита и веделлита, соотношение компонентов зависело от степени кальциурии (табл. 1).

В таких биминеральных мочевых камнях наблюдалась отчетливая прямая корреляция между кальциурией и накоплением ведделлита (rs=0,4167, p=0,0177) и, соответственно, обратная зависимость по отношению к содержанию вевеллита (rs=-0,4167, p=0,0177). У пациентов женщин такая зависимость отсутствовала (табл. 1).

Увеличение доли ведделлита (Wd) более, чем на 50% в 100%-ных чистых биминеральных (Wh+Wd) оксалатных камнях сопровождалось нарастанием кальциурии, главным образом, у мужчин, в отличие от женщин (табл. 2).

Таким образом, особенностью оксалатного литогенеза у женщин, в отличие от мужчин, следует считать отсутствие заметного влияния нарастающей кальциурии на накопление ведделлитного компонента в оксалатных камнях. По-видимому, этим объясняется более низкая (в 1,25 раза) встречаемость у женщин чистых оксалатных камней по сравнению с мужчинами (рис. 1А, р=0,046, χ2 тест). Очевидно, отсутствие накопления ведделлита под влиянием кальциурии ведет к накоплению в биминеральных камнях у женщин вевеллита, доля которого в 1,3 раза превышает долю этого минерала у мужчин (рис. 1С, p=0,0056), несмотря на то, что соотношение биминеральных и мономинеральных камней у пациентов обоего пола было практически одинаковым (рис. 1B).

Рис.1. A – Доля оксалатов в оксалатных камнях у мужчин (m) и женщин (w). Ох100, Ох80-90, Ох60-70 обозначают группы пациентов, камни которых состояли на 100%, 8090%, 60-70% из оксалата кальция, соответственно; В Соотношение мономинеральных из вевеллита (Wh100) и биминеральных из вевеллита и ведделлита [(Wh+Wd)100] 100%-ных оксалатных камней у мужчин (m) и женщин (w); С Соотношение вевеллита (Wh) и ведделлита (Wd) в биминеральных [(Wh+Wd)100] 100%-ных оксалатных камнях у мужчин (m) и женщин (w). *p=0,046 (χ2 тест), **p=0,0056 (U-критерий Манна-Уитни) при сравнении показателей между мужчинами и женщинами
Fig. 1. A The proportion of oxalates in oxalate stones in men (m) and women (w). Oh100, Oh80-90, Oh60-70 denote groups of patients whose stones consisted of 100%, 80-90%, 60-70% of calcium oxalate, respectively; B the ratio of monomineral from whewellite (Wh100) and bimineral from whewellite+weddellite [(Wh+Wd)100] in 100% oxalate stones in men (m) and women (w); C the ratio of whewellite (Wh) and weddellite (Wd) in bimineral [(Wh+Wd)100] 100% oxalate stones in men (m) and women (w). *p=0.046 (χ2 test), **p=0.0056 (Mann-Whitney U-test) when comparing data between men and women

Рис. 2. Доля оксалатного компонента в оксалатных камнях и метаболические показатели у мужчин и женщин. Ох100, Ох80-90, Ох60-70 – группы пациентов мужчин (m) и женщин (w), камни которых состояли на 100%, 80-90%, 60-70% из оксалата кальция, соответственно. CaUr, UAur, Pur, MgUr – показатели экскреции кальция, мочевой кислоты, фосфатов и магния, соответственно (мМ/сут); рН – рН утренней мочи; ИМТ – индекс массы тела (кг/м2). *р<0,01 (U-критерий Манна-Уитни) при сравнении показателей между мужчинами и женщинами в своей группе
Fig. 2. The proportion of the oxalate component in oxalate stones and metabolic parameters in men and women. Oh100, Oh80-90, Oh60-70 groups of male (m) and female (w) patients whose stones consisted of 100%, 80-90%, 60-70% calcium oxalate, respectively. CaUr, UAur, Pur, MgUr – urinary excretion of calcium, uric acid, phosphates and magnesium, respectively (mM/day); pH – pH of morning urine; BMI – body mass index (kg/m2). *p<0.01 (Mann-Whitney U-test) when comparing data between men and women in each group

Таблица 1. Корреляция между значениями кальциурии и содержанием вевеллита (Wh) и ведделлита (Wd) в 100%-ных биминеральных кальций-оксалатных мочевых камнях
Table 1. Correlation between calciuria values and whewellite (Wh) and weddellite (Wd) content in 100% bimineral calcium oxalate urinary stones

Особенности оксалатного литогенеза у мужчин и женщин проявлялись различиями в степени влияния метаболических факторов на накопление в камнях кальций-оксалатной минеральной основы (рис. 2). У мужчин накопление оксалата кальция в камнях было связано с повышенным уровнем экскреции мочевой кислоты. Отмечалось превышение этого показателя по сравнению с женщинами в 1,41 раза, в 1,26 раза и в 1,32 раза для групп пациентов с содержанием оксалатов в камнях 60-70%, 80-90% и 100% соответственно (р<0,01, U-критерий Манна-Уитни) (рис. 2).

Подобная динамика наблюдалась и в отношении экскреции фосфатов, активность экскреции которых у мужчин была выше, чем у женщин в 1,40 раза, в 1,28 раза и в 1,31 раза соответственно группам пациентов с различным содержание оксалатов в камнях (р<0,006, U-критерий Манна-Уитни) (рис. 3).

Рис. 3. А доля уратов в мочекислых камнях у мужчин (m) и женщин (w). Ur100, Ua80-90, Ua60-70 обозначают группы пациентов, камни которых состояли на 100%, 80-90%, 60-70% из мочевой кислоты (UA) и/или ее дигидрата (UAD), соответственно; В Соотношение мономинеральных (UA100) и биминеральных [(UA+UAD)100] 100%-ных мочекислых камней у мужчин (m) и женщин (w); С Соотношение мочевой кислоты (UA) и ее дигидрата (UAD) в биминеральных [(UA+UAD)100] 100%-ных мочекислых камнях у мужчин (m) и женщин (w). * p=0,035 (χ2 тест), **p=0,023 (U-критерий Манна-Уитни) при сравнении показателей между мужчинами и женщинами
Fig. 3. A the proportion of urates in uric acid stones in men (m) and women (w). Ur100, Ua80-90, Ua60-70 groups of patients whose stones consisted of 100%, 80-90%, 60-70% of uric acid (UA) with/without uric acid dihydrate (UAD), respectively; B the ratio of monomineral (UA100) and bimineral [(UA+UAD)100] 100% uric acid stones in men (m) and women (w); C the ratio of uric acid (UA) and its dihydrate (UAD) in bimineral [(UA+UAD)100] 100% uric acid stones in men (m) and women (w). *p=0.035 (χ2 test), **p=0.023 (Mann-Whitney U-test) when comparing data between men and women

Таблица 2. Кальциурия в группах пациентов, имеющих камни из чистого вевеллита (гр. 1) и биминеральные камни из вевеллита и ведделлита с преобладанием доли ведделлита более 50% (гр. 2)
Table 2. Calciuria in groups of patients with pure whewellite stones (gr. 1) and bimineral whewellite and weddellite stones with weddellite proportion of more than 50% (gr. 2)

Динамика экскреции магния была сходна с экскрецией фосфатов. Магнийурия у мужчин была в 1,4 раза выше, чем у женщин (р<0,0005, U-критерий МаннаУитни) в группах пациентов с минимальным содержанием оксалатного компонента в камнях (60-70%). В группах с высоким процентом оксалата кальция в камнях повышенная экскреция магния у мужчин проявлялась лишь как тенденция (рис. 2). Значения рН утренней мочи не имели связи с различным содержанием оксалата кальция в оксалатных камнях ни у мужчин, ни у женщин.

В отличие от оксалатного литогенеза, при котором 100%-ные камни из оксалата кальция преобладали у мужчин, камни из 100%-ной мочевой кислоты и/или ее дигидрата одинаково часто встречались у мужчин и женщин (в 75% и 80% случаев соответственно) (рис. 3А). Среди 100%-ных мочекислых камней мономинеральные камни, представленные чистой мочевой кислотой, у женщин встречались в 1,52 раза чаще, чем у мужчин (рис. 3В, p=0,035, χ2 тест), в отличие от 100%ных оксалатных камней, где частота встречаемости мономинеральных вевеллитных камней у мужчин и женщин была одинаковой (рис. 1В).

В то же время, в биминеральных 100%-ных уратных камнях у женщин, в отличие от мужчин, преобладала чистая мочевая кислота, доля которой была в 1,24 раза превышала долю этой кислоты у мужчин (рис. 3С, p=0,023, U-критерий Манна-Уитни). Формирование чистых 100%-ных мочекислых камней не зависело от повышенной экскреции мочевой кислоты ни у мужчин, ни у женщин. При этом уровни экскреции мочевой кислоты и кальция не достигали высоких значений (pис. 4).

Пациенты с чистыми мочекислыми камнями имели более низкие значения рН утренней мочи, чем больные с чистыми кальций-оксалатными камнями. У мужчин эти значения составляли 5,77±0,62 vs 5,62±0,57, у женщин – 5,74±0,61 vs 5,45±0,48; ([M±SD], U-критерий Манна-Уитни р=0,098 и р=0,0022 соответственно). Активация литогенеза чистых мочекислых камней у мужчин имела связь с нарастанием фосфатурии. По сравнению с пациентами мужчинами, имевшими камни, состоявшие на 80-90% из мочевой кислоты и ее дигидрата, экскреция фосфатов увеличивалась в 1,27 раза (с 25,3±8,55 мМ/сут до 32,1±10,25 мМ/сут, р=0,021, U-критерий Манна-Уитни). Влияние кальциурии в формировании чистых 100%-ных мочекислых камней у мужчин проявлялось лишь в виде слабой тенденции. По сравнению с пациентами мужчинами, камни которых состояли на 80-90% из мочевой кислоты, экскреция кальция возрастала с 3,33±2,33 мМ/сут до 4,37±2,58 мМ/сут ([M±SD], (р=0,123, Uкритерий Манна-Уитни) (pис. 4).

У женщин литогенез 100%-ных мочекислых камней зависел от нарастания величины индекса массы тела (ИМТ). При этом у пациентов с камнями, на 8090% состоявшими из мочевой кислоты и ее дигидрата, величина ИМТ возрастала с 30,2±4,88 кг/м2 до 33,7±6,48 кг/м2 в группе больных со 100%-ными мочекислыми камнями (р=0,028, U-критерий Манна-Уитни) (pис. 4). Другие метаболические факторы мочи не оказывали существенного влияния на накопление до максимума уратного компонента в мочекислых камнях у пациентов женщин.

Среди основных метаболических факторов, которые влияли на формирование 100%-ных мочекислых камней у мужчин, в сравнении с пациентами женщинами, следует отметить увеличение кальциурии в 1,21 раза (с 3,61±2,71 мМ/сут до 4,37±2,58 мМ/сут), урикурии в 1,30 раза (с 3,10±1,28 мМ/сут до 4,037±1,62 мМ/сут) и фосфатурии в 1,26 раза (с 25,47±11,74 мМ/сут до 32,07± 10,25 мМ/сут), по сравнению с соответствующими показателями у женщин (р<0,05, U-критерий МаннаУитни) (рис. 4).

В отличие от кальций-оксалатных и мочекислых камней, которые чаще всего выявлялись как камни, целиком представленные своим основным минеральным компонентом, среди карбонатапатитных камней 100%ные мочевые камни у мужчин и женщин встречались редко, в 14,5% и 23,4% случаях соответственно (рис. 5А). Следует отметить, что камни из карбонатапатита у женщин встречались в 2,6 раз чаще, чем у мужчин. При этом среди всех карбонатапатитных камней у женщин наблюдалась тенденция к преобладанию камней, содержавших 80-90% карбонатапатита (47,7%, р=0,069, χ2 тест). У мужчин чаще встречались камни с невысокой долей (60-70%) этого фосфатного минерала (50,0% случаев, р=0,0011, χ2 тест) (рис. 5А).

Рис. 4. Доля уратного компонента в мочекислых камнях и метаболические показатели у мужчин и женщин. Ua100, Ua80-90, Ua60-70 – группы пациентов мужчин (m) и женщин (w), камни которых состояли на 100%, 80-90%, 60-70% из мочевой кислоты (UA) и/или ее дигидрата (UAD), соответственно. CaUr, UAur, Pur, MgUr – показатели экскреции кальция, мочевой кислоты, фосфатов и магния, соответственно (мМ/сут); рН – рН утренней мочи; ИМТ – индекс массы тела (кг/мV). *р<0,05 (U-критерий Манна-Уитни) при сравнении показателей между мужчинами и женщинами в своей группе
Fig. 4. The proportion of the urate component in uric acid stones and metabolic parameters in men and women. Ua100, Ua80-90, Ua60-70 – groups of men (m) and women (w) patients whose stones consisted of 100%, 80-90%, 60-70% uric acid (UA) ) with/without uric acid dihydrate (UAD), respectively. CaUr, UAur, Pur, MgUr – indicators of excretion of calcium, uric acid, phosphates and magnesium, respectively (mM/day); pH – pH of morning urine; BMI – body mass index (kg/m2). *p<0.05 (Mann-Whitney U-test) when comparing data between men and women in each group

Возможно, этим объясняется более заметное влияние метаболических показателей на распределение карбонатапатитного компонента в группах пациентов с содержанием этого минерала 60-70% и 80-90%. Так, у мужчин с камнями на 60-70% из карбонатапатита экскреция кальция, мочевой кислоты и магния была в 1,29 раза, 1,17 раза и 1,41 раза выше, чем у женщин аналогичной группы (р<0,05 (U-критерий МаннаУитни) (рис. 6). Более выраженные различия наблюдались при камнях с повышенной долей карбонатапатита, до 80-90%. В этой группе пациентов у мужчин показатели экскреции кальция, мочевой кислоты, фосфатов и магния превышали значения экскреции у женщин в 1,45 раза, 1,42 раза, в 1,40 раза и в 1,27 раза соответственно (р<0,05 (U-критерий Манна-Уитни) (рис. 6). Подобная направленность сдвигов метаболи ческих показателей наблюдалась у мужчин и женщин в группах со 100%-ными карбонатапатитными камнями, однако такие изменения не имели статистически значимых различий, по-видимому, из-за малого числа наблюдений в группе мужчин.

Рис. 5. А Доля фосфатов в камнях из карбонатапатита (Dh) у мужчин (m) и женщин (w). Dh100, Dh80-90, Dh60-70 обозначают группы пациентов, камни которых состояли на 100%, 80-90%, 60-70% из карбонатапатита, соответственно; В Доля оксалатно-фосфатного компонента в «кальциевых» оксалатно-карбонатапатитных камнях. ОхDh100, ОхDh80-90, ОхDh60-70 обозначают группы пациентов, камни которых состояли на 100%, 80-90%, 60-70% из оксалата кальция и карбонатапатита (ОхDh), соответственно; С cоотношение оксалатного ([Wh+Wd]100) и карбонатапатитного (Dh100) компонентов у мужчин (m) и женщин (w) в «кальциевых» камнях, представленных на 100% этими минералами. *p=0,0011 (χ2 тест), **p=0,0018 (U-критерий Манна-Уитни) при сравнении показателей между мужчинами и женщинами
Fig. 5. A the proportion of phosphates in carbonate apatite (Dahllite) (Dh) stones in men (m) and women (w). Dh100, Dh80-90, Dh60-70 denote groups of patients whose stones consisted of 100%, 80-90%, 60-70% carbonate apatite, respectively; B the proportion of oxalate-phosphate component in «calcium» oxalate-carbonate apatite stones. OxDh100, OxDh80-90, OxDh60-70 denote groups of patients whose stones consisted of 100%, 80-90%, 60-70% calcium oxalate and carbonate apatite (OxDh), respectively; C the ratio of oxalate ([Wh+Wd]100) and carbonate apatite (Dh100) components in 100% "calcium" stones in men (m) and women (w). *p=0.0011 (χ2 test), **p=0.0018 (Mann-Whitney U-test) when comparing data between men and women

Рис. 6. Доля фосфатного компонента в камнях из карбонатапатита (даллита, Dh) и метаболические показатели у мужчин и женщин. Dh100, Dh80-90, Dh60-70 обозначают группы пациентов, камни которых состояли на 100%, 80-90%, 60-70% из карбонатапатита (Dh), соответственно. CaUr, UAur, Pur, MgUr – показатели экскреции кальция, мочевой кислоты, фосфатов и магния, соответственно (мМ/сут); рН – рН утренней мочи; ИМТ – индекс массы тела (кг/м2). *р<0,05 (U-критерий Манна-Уитни) при сравнении показателей между мужчинами и женщинами в своей группе
Fig. 6. The proportion of the phosphate component in carbonate apatite (Dallite, Dh) stones and metabolic parameters in men and women. Dh100, Dh80-90, Dh60-70 denote groups of patients whose stones consisted of 100%, 80-90%, 60-70% carbonate apatite (Dh), respectively. CaUr, UAur, Pur, MgUr – indicators of excretion of calcium, uric acid, phosphates and magnesium, respectively (mM/day); pH – pH of morning urine; BMI – body mass index (kg/m2). *p<0.05 (Mann-Whitney U-test) when comparing indicators between men and women in their group

Как отмечалось, чистые, полностью состоящие из карбонатапатита фосфатные камни встречаются редко (рис. 5А). Чаще встречаются камни смешанного состава, в которых вторым/ другим минералом является оксалат кальция. Такие «кальциевые» камни с преобладанием оксалатно-фосфатного (оксалатно-карбонатапатитного) компонента представляют более 80% всех мочевых камней [6–9].

Анализ показал, что среди оксалатно-фосфатных конкрементов основная доля (75,7%-81,0%) приходится на камни, представленные на 100% двумя минералами – оксалатом кальция (Ox) и карбонатапатитом (Dh, даллитом) (pис. 5В). В таких камнях, у мужчин, в отличие от женщин, наблюдалось более высокое содержание оксалатного компонента (в 1,24 раза, p=0,0018, U-критерий Манна-Уитни) (рис. 5С).

Следует отметить, что более активное накопление у мужчин оксалатов в смешанных 100%-ных оксалатно-фосфатных камнях сопровождалось у мужчин, в отличие от женщин, и более высокой экскрецией кальция, мочевой кислоты, фосфатов и магния – в 1,41 раза, в 1,32 раза, в 1,35 раза и в 1,33 раза, соответственно (р<0,05, U-критерий Манна-Уитни) (рис. 7). Сходные влияния метаболических факторов на накопление оксалатного компонента в камнях мужчин, по сравнению с женщинами, наблюдались в группах пациентов, оксалатно-фосфатные камни которых, содержали меньшую долю этих двух минеральных компонентов (OxDh80-90, OxDh60-70) (рис. 7). Однако эти метаболические сдвиги были слабо выражены.

В отличие от женщин, в группе мужчин, камни которых на 100% были оксалатно-фосфатными (OxDh100m), наблюдалась более высокая кальциурия по сравнению с группой мужчин с чистыми оксалатными камнями (Ox100m, 6,69±2,99 мМ/сут vs 5,57±3,22 мМ/сут), а также по сравнению с группой с чистыми камнями из карбонатапатита (Dh100m) 6,69±2,99 мМ/сут vs 4,34±1,88 мМ/сут, (р<0,01) (рис. 8). У женщин таких изменений не наблюдалось.

Рис. 7. Доля оксалатно-фосфатного (OxDh) компонента в "кальциевых" оксалатно-карбонатапатитных камнях и метаболические показатели у мужчин и женщин. ОхDh100, ОхDh80-90, ОхDh60-70 обозначают группы пациентов, камни которых состояли на 100%, 80-90%, 60-70% из оксалата кальция и карбонатапатита (ОхDh), соответственно. CaUr, UAur, Pur, MgUr – показатели экскреции кальция, мочевой кислоты, фосфатов и магния, соответственно (мМ/сут); рН – рН утренней мочи; ИМТ – индекс массы тела (кг/м2). *р<0,05 (U-критерий Манна-Уитни) при сравнении показателей между мужчинами и женщинами в своей группе
Fig. 7. The proportion of oxalate-phosphate (OxDh) component in "calcium" oxalate-carbonate apatite stones and metabolic parameters in men and women. OxDh100, OxDh80-90, OxDh60-70 denote groups of patients whose stones consisted of 100%, 80-90%, 60-70% calcium oxalate and carbonate apatite (OxDh), respectively. CaUr, UAur, Pur, MgUr – indicators of excretion of calcium, uric acid, phosphates and magnesium, respectively (mM/day); pH – pH of morning urine; BMI – body mass index (kg/m2). *p<0.05 (Mann-Whitney U-test) when comparing indicators between men and women in each group

Рис. 8 Кальциурия и рН утренней мочи у пациентов мужчин (m) и женщин (w) с чистыми 100%-ных «кальциевыми» камнями. Указаны группы пациентов, камни которых на 100% состояли из смеси оксалата кальция с карбонатапатитом (ОхDh100m, ОхDh100w),чистого оксалата кальция (Ox100m, Ox100w) и чистого карбонатапатита (Dh100m, Dh100w) у мужчин (m) и женщин (w) соответственно. *р<0,01 (U-критерий Манна-Уитни) при сравнении показателей между мужчинами (ОхDh100m vs Ох100m; ОхDh100m vs Dh100m); # р< 0,02 (U-критерий Манна-Уитни) при сравнении показателей между женщинами (ОхDh100w vs Ох100w; ОхDh100w vs Dh100w). & р< 0,01 (U-критерий Манна-Уитни) при сравнении показателей между (Ох100m vs Dh100m); (Ох100w vs Dh100w).
Fig. 8 Calciuria and morning urine pH in stone formers men and women with 100% pure «calcium» stones. Designations: OxDh100m, OxDh100w stone formers with pure 100% «calcium» stones of a mixture of calcium oxalate (Ox) with carbonate apatite (Dh); Ox100m, Ox100w stone formers with pure calcium oxalate stones; (Dh100m, Dh100w) stone formers with pure carbonate apatite stone. in men (m) and women (w), respectively. Indicated: * p<0.01 (Mann-Whitney U-test) when comparing data between men (OxDh100m vs Ox100m; OxDh100m vs Dh100m); # p<0.02 (Mann-Whitney U-test) when comparing data between women (OxDh100w vs Ox100w; OxDh100w vs Dx100w); & p<0.01 (Mann-Whitney U-test) when comparing data between (Ox100m vs Dh100m); (Ox100w vs Dh100w)

По-видимому, литогенез «чистых» кальциевых камней в определенной мере зависит как от степени кальциурии, так и от кислотности мочи. Для формирования чистых оксалатных камней характерны практически одинаковые значения рН мочи для мужчин и женщин (рН 5,77±0,625 и 5,74±0,613 соответственно) (рис. 8). Литогенез чистых камней из карбонатапатита протекает в более щелочной моче как у мужчин, так и у женщин (рН 6,47± 0,959 и 6,25±0,756 соответственно (р<0,01), несмотря на достаточно низкую экскрецию кальция с мочой (рис. 8).

Можно полагать, что определенное взаимодействие указанных метаболических факторов способно приводить к образованию чистых кальциевых камней различного типа, состоящих либо только из карбонатапатита, либо из одного оксалата кальция, либо из сочетания этих минералов.

ОБСУЖДЕНИЕ

По своему химическому составу мочевые камни разделяют на несколько типов, каждый из которых отличается по химическому составу и формируется при различных нарушениях физико-химического состава мочи. В клинической практике существует классификация типов мочевых камней по преобладающему минеральному компоненту [10, 11]. Исследование пациентов, камни которых представлены одним минералом («чистые» мочевые камни) позволяет выявить характерные метаболические факторы конкретного типа литогенеза, при котором формируется камень определенного химического состава. Такие данные являются важными для персонифицированного подхода к оптимизации противорецидивного лечения МКБ. Кальций-оксалатные камни, как известно, состоят из двух минералов: монои дигидрата оксалата кальция. Исследование чистых кальций-оксалатных камней показало, что накопление того или иного минерала в оксалатных камнях зависит от степени кальциурии.

Анализ кальций-оксалатных камней с различной долей оксалатного компонента позволил выделить факторы, способствующие накоплению этого главного минерала в мочевых камнях и определить характерные особенности оксалатного литогенеза у мужчин и женщин.

По сравнению с пациентами женщинами, у мужчин наблюдалось более частое выявление чистых 100%-ных оксалатных камней, большая часть которых была представлена вевеллитом (70%), а 30% – смесью вевеллита и ведделлита (pис. 1В). При этом у мужчин отмечалась повышенная экскреция мочевой кислоты, что, как известно, способствует активации оксалатного литогенеза [12-16].

Роль экскреции кальция в этих условиях имеет меньшее значение, поскольку у пациентов с камнями, содержащими 60-70% оксалата, уровень кальциурии был даже выше, чем у пациентов мужчин со 100%ными оксалатными камнями. Результаты исследования D. Scholz и соавт. также свидетельствуют о том, что 100%-ные оксалатные камни чаще обнаруживаются у мужчин, чем у женщин, и это соответствует более низкому уровню кальциурии, в отличие от пациентов с камнями, содержащими менее 100% оксалатного компонента [17].

Подобные результаты получены в работе S. Ohman и соавт., в которой было показано, что у пациентов мужчин с оксалатно-фосфатными камнями при постепенном снижении доли фосфатов и соответствующем росте доли оксалатов в камнях почти до 100% происходит снижение экскреции кальция [18]. Эти результаты, сходные с нашими, по-видимому, также связаны с высокой долей в камнях вевеллитного компонента, содержание которого у мужчин достигает 80%. Более детальному выяснению роли кальциурии в генезе кальций-оксалатных камней была посвящена работа J.E. Brinkman и соавт. [4]. Ее авторы ее отметили более высокую частоту гиперкальциурии у пациентов с чистыми ведделлитными, в отличие от пациентов с чистыми вевеллитными камнями.

Такая связь была прослежена нами в настоящей работе при анализе биминеральных оксалатных камней, полностью состоящих из вевеллита с ведделлитом. Наблюдалась отчетливая прямая корреляция между кальциурией и накоплением в камнях ведделлита (r=0,4167, p=0,0177) и, соответственно, обратная зависимость по отношению к содержанию вевеллита (r=-0,4167, p=0,0177). У пациентов женщин такая зависимость отсутствовала. Увеличение доли ведделлита более, чем на 50% в 100%-ных биминеральных камнях (из вевеллита и ведделлита) сопровождалось нарастанием кальцийурии у мужчин до 7,13±3,22 мМоль/сут, в отличие от женщин.

Кальций-оксалатные кристаллы в мочевых камнях существуют в виде двух молекулярных форм: вевеллита (whewellite, calcium oxalate monohydrate, COM) и ведделлита (weddellite, calcium oxalate dihydrate, COD). Молекула COD является нестабильной и при определенных условиях превращается в более стабильную форму – COM [19]. Как полагают, две разные формы оксалатных кристаллов в мочевых камнях возникают и формируются при участии различных механизмов литогенеза [20, 21].

Образование вевеллита (COM) обычно связано с различными типами гипероксалурии [22], в то время как формирование ведделлита (COD) наблюдается при повышенной экскреции кальция, характерной для таких заболеваний и синдромов, как гиперпаратиреоз, болезнь Педжета, метастатическое поражение костной ткани, саркоидоз, миелома и некоторых других [23, 24].

В работе A. Guerra и соавт. показано, что у пациентов с чистыми оксалатными камнями увеличение соотношения ведделлит/вевеллит (COD/COM) в камнях выше 0,25 сопровождается нарастанием экскреции кальция, фосфатов, магния и более высокой частотой выявления гиперкальциурии [3]. То же наблюдалось в нашем исследовании у мужчин с биминеральными оксалатными камнями (Wh+Wd)100%, которые имели более высокий коэффициент COD/COM и более высокую экскрецию фосфатов по сравнению с женщинами. Высокое соотношение COD/COM у мужчин также коррелировало с более выраженной у них гиперкальциурией, в отличие от женщин (табл. 2).

Можно полагать, что гиперкальциурия приводит к более активному оксалатному литогенезу у мужчин, в отличие от женщин, активируя накопление ведделита в чистых оксалатных камнях (рис.1 А, С). Поэтому выявление у пациентов с кальций-оксалатным уролитиазом преобладания COM или COD в камнях может указывать на длительное воздействие определенных метаболических факторов литогенеза, на устранение или ослаблениях влияния которых должна быть направлена соответствующая терапия.

Роль кальциурии в оксалатном литогенезе подтверждается другими нашими результатами при исследовании «кальциевых» оксалатно-карбонатапатитных камней с различной долей содержания этих компонентов. У пациентов мужчин со смешанными оксалатно-фосфатными (СаОх-СаР) камнями нами отмечена более высокая кальциурия, чем у больных с чистыми кальций-оксалатными (СаОх) или кальцийфосфатными (СаР) камнями.

Снижение доли фосфатов в смешанных СаОх-СаР камнях и относительное увеличение доли СаОх сопровождалось снижением экскреции кальция, что было описано в работах [18, 25, 26]. Полагают, что присутствие COD в смешанных СаОх-СаР камнях в сочетании с повышенной экскрецией кальция и фосфатов при этом способствует увеличению скорости роста камней, благодаря наличию между кристаллами COD более широких пространств, в которых происходит отложение минеральных СаР компонентов [27].

Таким образом, высокий уровень гиперкальциурии у мужчин может указывать на преимущественное формирование смешанных СаОх-СаР камней, склонных к более быстрому росту, чем чистые СаОх камни, для которых характерна умеренно выраженная кальциурия. У пациентов женщин подобная связь не проявлялась.

Карбонатапатитные камни, как было показано нами, преимущественно выявлялись у женщин (72,2%), чем у мужчин (27,8%), что соответствует данным других авторов [4, 12, 18]. Формирование чистых карбонатапатитных камней у мужчин и женщин в меньшей степени зависело от повышенной экскреции кальция, но значительно большее влияние на него оказывали щелочные значения мочи. Это также отмечалось в исследованиях общей группы пациентов обоих полов с чистыми камнями из карбонатапатита [4, 11] или с камнями, представленными карбонатапатитом более, чем на 75% [17]. Нами показано, что кальций-фосфатный литогенез у женщин протекает более активно, что проявляется увеличением в 1,42 раза доли камней, обогащенных на 80-100% карбонатапатитом, по сравнению с мужчинами. При этом экскреция кальция, мочевой кислоты и магния у женщин не отличалась от группы мужчин, а уровень фосфатурии был даже ниже. Защелачивание мочи можно считать очевидным фактором фосфатного литогенеза у мужчин и женщин. Однако, механизмы более активного формирования фосфатных камней у женщин требуют дальнейшего изучения. Чистые кальций-фосфатные камни встречаются значительно реже, чем смешанные кальциевые оксалатно-фосфатные камни, которые, очевидно, имеют более важное значение для клинической практики.

Редкая встречаемость чистых кальций-фосфатных мочевых камней, очевидно, связана с тем, что кристаллы фосфата кальция почти всегда связаны с другими типами кристаллов [28]. Известна важная роль кристаллов апатита (фосфата кальция) в инициации отложения на своей поверхности кристаллов оксалата кальция с дальнейшим формированием бляшек (пробок) Рэндалла как основы для роста кальций-оксалатных камней [29].

В нашем исследовании в группе карбонатапатитных камней 100%-ные мочевые камни встречались редко: – в 14,5% у мужчин и в 23,4% у женщин. Гораздо чаще встречались 100% оксалатно-фосфатные камни в группе смешанных кальциевых камней – 81,0% у мужчин и 75,7% у женщин.

По-видимому, присутствие фосфатов усиливает литогенез оксалатно-фосфатных смешанных кальциевых камней, на который также оказывает влияние повышенная экскреция кальция. Отсюда, противорецидивное лечение оксалатно-фосфатных камней должно быть направлено в первую очередь на устранение гиперкальциурии и других нарушений экскреции литогенных факторов (фосфатов, мочевой кислоты, магния).

В отличие от камней из карбонатапатита, камни из 100%-ной мочевой кислоты и/или ее дигидрата встречались у мужчин и женщин часто (в 75% и 80% случаев соответственно). Формирование чистых 100%ных мочекислых камней не зависело от повышенной экскреции мочевой кислоты ни у мужчин, ни у женщин.

В нашем исследовании все пациенты мужчины и женщины с камнями из чистой мочевой кислоты имели более низкую экскрецию кальция и значения рН мочи, по сравнению с пациентами со 100%-ными оксалатными камнями (p<0,0001; p<0,001 соответственно). Это также было показано F.C. Torricelli и соавт. при исследовании пациентов с оксалатными и мочекислыми камнями, классифицированными по преобладающему компоненту [12]. Аналогичные данные были представлены K. Sakhaee и соавт. при исследовании пациентов с «чистыми» мочекислыми и оксалатными камнями [33]. Обе работы указывают на отсутствие повышенной экскреции кальция и мочевой кислоты при мочекислом уролитиазе, что было отмечено также в нашем исследовании.

Полагают, что низкие значения рН мочи играют более важную роль в преципитации мочевой кислоты и формировании мочекислых камней, нежели избыточная концентрация мочевой кислоты в моче [30-33]. Активация литогенеза чистых мочекислых камней среди мужчин имела связь с нарастанием фосфатурии, а в группе женщин – с ростом ИМТ. Особенностью формирования 100%-ных мочекислых камней у мужчин, по сравнению с пациентами женщинами, являются более высокие уровни экскреции кальция, мочевой кислоты и фосфатов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Накопление в мочевых камнях одного из минералов зависит от воздействия определенных метаболических факторов и от половой принадлежности пациентов с МКБ.

В оксалатных камнях наиболее активное накопление оксалатного минерального компонента наблюдается у мужчин, у которых доля «чистых» оксалатных камней заметно превышала этот показатель у женщин, хотя связи с повышенной экскрецией кальция обнаружено не было. Однако гиперкальциурия может активировать оксалатный литогенез у мужчин, в отличие от женщин, способствуя накоплению ведделита в чистых оксалатных камнях. Поэтому выявление у пациентов с кальций-оксалатным уролитиазом преобладания ведделлита в камнях может указывать на длительное воздействие такого литогенного фактора, как гиперкальциурия, на устранение или ослабление влияния которой должна быть направлена соответствующая терапия. В отличие от женщин, накопление оксалата кальция в камнях у мужчин было связано с повышенным уровнем экскреции мочевой кислоты, фосфатов и отчасти магния.

В мочекислых камнях, состоящих из чистой мочевой кислоты и ее дигидрата, камни из чистой мочевой кислоты у женщин встречались в 1,52 раза чаще, чем у мужчин, однако связи с уровнем экскреции мочевой кислоты обнаружено не было. Пациенты с чистыми мочекислыми камнями имели более низкие значения рН утренней мочи, чем больные с чистыми кальций-оксалатными камнями. Накопление мочевой кислоты в камнях до уровня чистых мочекислых камней сопровождалось в группах мужчин нарастанием фосфатурии, а в группах женщин – ростом ИМТ. Мужчины со 100%-ными мочекислыми камнями имели более высокие уровни экскреции кальция, мочевой кислоты и фосфатов, по сравнению с пациентами женщинами.

Среди фосфатных камней 100%-ные карбонатапатитные мочевые камни у мужчин и женщин встречались редко. У женщин чаще выявлялись камни смешанного состава с 80-90% карбонатапатита, а у мужчин с 60-70% этого минерала. У мужчин, по сравнению с женщинами, при накоплении в камнях карбонатапатита наблюдалось нарастание экскреции кальция, мочевой кислоты, фосфатов и магния.

Около 80% камней смешанного состава у мужчин и женщин с МКБ являлись чистыми оксалатно-фосфатными биминеральными камнями, состоящими только из карбонатапатита и оксалата. У мужчин отмечалось преобладание доли оксалата, накопление которого в таких камнях было связано с повышенной экскрецией кальция, мочевой кислоты, фосфатов и магния, в отличие от женщин. Мужчины с оксалатнофосфатными камнями имели более высокую экскрецию кальция, чем при чистых оксалатных или карбонатапатитных камнях и более низкие значения рН мочи, чем при камнях из карбонатапатита. У женщин степень кальциурии не играет большой роли в генезе чистых кальциевых, оксалатных и карбонатапатитных камней. Более важным фактором литогенеза у них является щелочная реакция мочи, что приводило к активации карбонатапатитного камнеобразования. Формирование мочевого камня и распределение его минеральных компонентов зависят от взаимодействия различных метаболических факторов. Исследование групп пациентов с камнями из чистого (100%-ного) минерала и больных, имеющих камни смешанного состава, в которых этот минерал является лишь преобладающей частью, позволяет выявить характерные комплексы литогенных метаболических факторов, отличающих эти группы пациентов друг от друга. Такой подход важен как для понимания патогенетических механизмов камнеобразования, так и для выбора направлений эмпирической терапии МКБ и разработки в дальнейшем мер метафилактики, учитывающих также половую принадлежность пациентов.

ЛИТЕРАТУРА

1. Eisner BH, Sheth S, Dretler SP, Herrick B, Pais VM Jr. Abnormalities of 24-hour urine composition in first-time and recurrent stone-formers. Urology 2012;80(4):776-9. https://doi.org/10.1016/j.urology.2012.06.034.
2. Khan SR, Pearle MS, Robertson WG, Gambaro G, Canales BK, Doizi S, et al. Kidney stones. Nat Rev Dis Primers 2016;2:16008. https://doi.org/10.1038/nrdp.2016.8.
3. Guerra A, Ticinesi A, Allegri F, Pinelli S, Aloe R, Meschi T. Idiopathic calcium nephrolithiasis with pure calcium oxalate composition: clinical correlates of the calcium oxalate dihydrate/monohydrate (COD/COM) stone ratio. Urolithiasis 2020;48(3):271-9. https://doi.org/10.1007/s00240-019-01156-8.
4. Brinkman JE, Large T, Nottingham CU, Stoughton C, Krambeck AE. Clinical and metabolic correlates of pure stone subtypes. J Endourol 2021;35(10):1555-1562. https://doi.org/10.1089/end.2020.1035.
5. Голованов С.А., Просянников М.Ю., Сивков А.В., Анохин Н.В., Войтко Д.А., Дрожжева В.В. Метаболические факторы риска и формирование мочевых камней. Исследование VI: Литогенная активность кальциурии у мужчин и женщин. Экспериментальная и клиническая урология 2023;16(1):80-9 [Golovanov S.A., Prosyannikov M.Yu., Sivkov A.V., Anokhin N.V., Voytko D.A., Drozhzheva V.V. Metabolic risk factors and urinary stones formation. VI: calciuria lithogenic features in men and women. Eksperimentalnaya i Klinicheskaya urologiya= Experimental and Clinical Urology 2023;16(1):80-9. (In Russian)]. https://doi.org/10.29188/2222-8543-2023-16-1-80-89.
6. Голованов С.А., Просянников М.Ю., Сивков А.В., Анохин Н.В., Войтко Д.А., Дрожжева В.В. Метаболические факторы риска и формирование мочевых камней. Исследование VII: Литогенные свойства урикозурии у мужчин и женщин. Экспериментальная и клиническая урология 2023;16(3):154-64 [Golovanov S.A., Prosyannikov M.Yu., Sivkov A.V., Anokhin N.V., Voytko D.A., Drozhzheva V.V. Metabolic risk factors and urinary stones formation. VII: uricosuria lithogenic features in men and women. Eksperimentalnaya i Klinicheskaya urologiya= Experimental and Clinical Urology 2023;16(3):154-64. (In Russian)]. https://doi.org/10.29188/2222-8543-2023-16-3-154-164.
7. Голованов С.А., Сивков А.В., Дзеранов Н.К., Яненко Э.К., Дрожжева В.В. Распространенность метаболических типов мочекаменной болезни в московском регионе. Исследование I. Сравнительный анализ за период с 1990 по 2000 гг. Экспериментальная и клиническая урология 2010:(3):27-32. [Golovanov S.A., Sivkov A.V., Dzeranov N.K., Yanenko E.K., Drojjeva V.V. Moscow region metabolic types of urolithiasis occurrence: сomparative analysis for 1990–2000 period. Eksperimentalnaya i Klinicheskaya urologiya= Experimental and Clinical Urology 2010:(3):27-32. (In Russian)].
8. Голованов С.А., Сивков А.В., Дзеранов Н.К., Яненко Э.К., Дрожжева В.В. Распространенность метаболических типов мочекаменной болезни в московском регионе. Исследование II. Сравнительный анализ за период с 2005 по 2009 гг. Экспериментальная и клиническая урология 2011;(1):34-38. [Golovanov S.A., Sivkov A.V., Dzeranov N.K., Yanenko E.K., Drojjeva V.V Occurrence of Urolithiasis Metabolic types in Moscow Region. Research II. Comparative Analysis for 2005-2009 period. Eksperimentalnaya i Klinicheskaya urologiya= Experimental and Clinical Urology 2011:(1):34-38. (In Russian)].
9. Lieske JC, Rule AD, Krambeck AE, Williams JC, Bergstralh EJ, Mehta RA, et al. Stone composition as a function of age and sex. Clin J Am Soc Nephrol 2014;9(12):2141-6. https://doi.org/10.2215/CJN.05660614.
10. Yang X, Zhang C, Qi S, Zhang Z, Shi Q, Liu C, et al. Multivariate analyses of urinary calculi composition: a 13-year single-center study. J Clin Lab Anal 2016;30(6):873-9. https://doi.org/10.1002/jcla.
11. Moreira DM, Friedlander JI, Hartman C, Elsamra SE, Smith AD, Okeke Z. Differences in 24-hour urine composition between apatite and brushite stone formers. Urology 2013;82(4):768-72. https://doi.org/10.1016/j.urology.2013.04.025.
12. Torricelli FC, De S, Liu X, Calle J, Gebreselassie S, Monga M. Can 24-hour urine stone risk profiles predict urinary stone composition? J Endourol 2014;28(6):735-8. https://doi.org/10.1089/end.2013.0769.
13. Coe FL, Lawton RL, Goldstein RB, Tembe V. Sodium urate accelerates precipitation of calcium oxalate in vitro. Proc Soc Exp Biol Med 1975;149(4):926-9. https://doi.org/10.3181/00379727-149-38928.
14. Pak CY, Arnold LH. Heterogeneous nucleation of calcium oxalate by seeds of monosodium urate. Proc Soc Exp Biol Med 1975;149(4):930-2. https://doi.org/10.3181/00379727-149-38929.
15. Zerwekh JE, Holt K, Pak CY. Natural urinary macromolecular inhibitors: attenuation of inhibitory activity by urate salGroverts. Kidney Int 1983;23(6):838-41. https://doi.org/10.1038/ki.1983.103.
16. Grover PK, Marshall VR, Ryall RL. Dissolved urate salts out calcium oxalate in undiluted human urine in vitro: implications for calcium oxalate stone genesis. Chem Biol 2003;10(3):271-8. https://doi.org/10.1016/s1074-5521(03).
17. Scholz D, Schwille PO, Ulbrich D, Bausch WM, Sigel A. Composition of renal stones and their frequency in a stone clinic: relationship to parameters of mineral metabolism in serum and urine. Urol Res 1979;7(3):161-70. https://doi.org/10.1007/BF00257201. 9.
18. Ohman S, Larsson L, Tiselius HG. Clinical significance of phosphate in calcium oxalate renal stones. Ann Clin Biochem 1992;29(Pt 1):59-63. https://doi.org/10.1177/000456329202900108. PMID: 1536527.
19. Conti C, Casati M, Colombo C, Realini M, Brambilla L, Zerbi G. Phase transformation of calcium oxalate dihydrate-monohydrate: effects of relative humidity and new spectroscopic data. Spectrochim Acta A Mol Biomol Spectrosc 2014;128:413-9. https://doi.org/10.1016/j.saa.2014.02.182.
20. Romero V, Akpinar H, Assimos DG. Kidney stones: a global picture of prevalence, incidence, and associated risk factors. Rev Urol 2010;12(2-3):e86-96.
21. Daudon M, Réveillaud RJ. Whewellite et weddellite: vers des étiopathogénies différentes. Intérêt du typage morphologique des calculs [Whewellite and weddellite: toward a different etiopathogenesis. The significance of morphological typing of calculi]. Nephrologie 1984;5(5):195-201.
22. Daudon M, Bazin D, André G, Jungers P, Cousson A, Chevallier P, et al. Examination of whewellite kidney stones by scanning electron microscopy and powder neutron diffraction techniques. J Appl Cryst 2009;42:109-15.
23. Daudon M, Bader CA, Jungers P. Urinary calculi: review of classification methods and correlations with etiology. Scanning Microsc 1993;7(3):1081-104.
24. Park S, Pearle MS. Pathophysiology and management of calcium stones. Urol Clin North Am 2007;34(3):323-34. https://doi.org/10.1016/j.ucl.2007.04.009.
25. Murayama T, Sakai N, Yamada T, Takano T. Role of the diurnal variation of urinary pH and urinary calcium in urolithiasis: a study in outpatients. Int J Urol 2001;8(10):525-31.
26. Murayama T, Sakai N, Takano T, Yamada T. Role of the urinary calcium in the growth of calcium stone. Hinyokika Kiyo 2004;50(7):451-5.
27. Pierratos AE, Khalaff H, Cheng PT, Psihramis K, Jewett MA. Clinical and biochemical differences in patients with pure calcium oxalate monohydrate and calcium oxalate dihydrate kidney stones. J Urol 1994;151(3):571-4. https://doi.org/10.1016/s0022-5347(17)35017-6.
28. Khan SR, Hackett RL. Identification of urinary stone and sediment crystals by scanning electron microscopy and x-ray microanalysis. J Urol 1986;135(4):818-25. https://doi.org/10.1016/s0022-5347(17)45868-x.
29. Khan SR, Pearle MS, Robertson WG, Gambaro G, Canales BK, Doizi S, et al. Kidney stones. Nat Rev Dis Primers 2016;2:16008. https://doi.org/10.1038/nrdp.2016.8.
30. Pak CY, Moe OW, Sakhaee K, Peterson RD, Poindexter JR. Physicochemical metabolic characteristics for calcium oxalate stone formation in patients with gouty diathesis. J Urol 2005;173(5):1606-9. https://doi.org/10.1097/01.ju.0000154611.64362.66.
31. Pak CY, Poindexter JR, Peterson RD, Koska J, Sakhaee K. Biochemical distinction between hyperuricosuric calcium urolithiasis and gouty diathesis. Urology 2002;60(5):789-94. https://doi.org/10.1016/s0090-4295(02)01908-8.
32. Pak CY, Sakhaee K, Peterson RD, Poindexter JR, Frawley WH. Biochemical profile of idiopathic uric acid nephrolithiasis. Kidney Int 2001;60(2):757-61. https://doi.org/10.1046/j.1523-1755.2001.060002757.x.
33. Sakhaee K, Adams-Huet B, Moe OW, Pak CY. Pathophysiologic basis for normouricosuric uric acid nephrolithiasis. Kidney Int 2002;62(3):971-9. https://doi.org/10.1046/j.1523-1755.2002.00508.x.