Инфекции нижних мочевых путей (ИНМП) термин, охватывающий широкий круг заболеваний, при которых имеется микробная колонизация в моче свыше 104 колоний микроорганизмов в 1 мл мочи и/или микробная инвазия с развитием инфекционного процесса в какой-либо части мочеполового тракта от наружного отверстия уретры до коркового слоя почек. В зависимости от преимущественного инфекционного поражения какого-либо органа выделяют цистит, простатит, уретрит и т.д. [1]. Однако если какая-либо часть или участок мочеполовой системы инфицированы, всегда есть риск инвазии бактерий всей мочеполовой системы. Различают неосложненные и осложненные инфекции нижних мочевых путей.

К неосложненным инфекциям нижних мочевых путей относят острые циститы и уретриты у больных, чаще женщин, при отсутствии каких-либо нарушений к оттоку мочи из мочевого пузыря и структурных изменений в мочевыводящих путях, а также у пациентов без серьезных сопутствующих заболеваний. Это обычный острый восходящий цистит без нарушения оттока мочи у относительно здоровых женщин c наличием примесей гноя и крови в моче, субфебрильной температурой тела [2]. Этот вид инфекции хорошо поддается химиотерапии, и эти пациенты, как правило, первично обращаются к терапевту. Острый неосложненный бактериальный цистит в 80% случаев вызывается E.coli и в 15% другими возбудителями: St. saprophyticus, Klebsiella spp, Proteus spp. [5].

Сравнительно высокая частота циститов у женщин объясняется следующими факторами [3]:

• анатомо-физиологическими особенностями уретры (короткая и широкая уретра, близость к естественным резервуарам инфекции заднепроходное отверстие, влагалище);
• способностью микроорганизмов, вызывающих инфекционный процесс в уретре и мочевом пузыре, к адгезии к клеткам эпителия;
• частыми сопутствующими гинекологическими заболеваниями воспалительными процессами во влагалище, в преддверии влагалища, гормональными нарушениями, приводящими к дисбактериозу влагалища и размножением в нем патогенной микрофлоры;
• генетической предрасположенностью.

Адгезия бактерий к уроэпителиальным клеткам является одним из важных патогенных факторов в развитии инфекций мочевых путей. Адгезия микроорганизмов реализуется в 2-х вариантах:

• сосуществование с клеткой хозяина объединенным гликокаликсом (персистенция). Этот феномен лежит в основе периодически возникающей агрессии микроорганизмов против клеток хозяина;
• повреждение гликокаликса и контакт с клеточной мембраной инициальный этап развития воспалительной реакции.

Адгезированные микроорганизмы трудно диагностируются, так как не создают колоний на питательных микробиологических средах [4]. Уропатогенные штаммы кишечной палочки содержат белковые структуры (адгезины, пилины), ответственные за адгезивную способность бактерий. Посредством фимбрий (длинные и тонкие экстрафлексии тела бактерии) микроорганизмы связываются друг с другом и передают плазмиды, экстрахромосомный генетический материал. Они способны кодировать и затем передавать другим бактериям различные факторы вирулентности: устойчивость к антибиотикам, выработку фактора колонизации, выработку токсинов, мембранных белков и др. Межбактериальное скопление (коагрегация) может образовать плотный слой на поверхности клетки или искусственных материалах (катетерах). Уропатогенные штаммы кишечной палочки различаются адгезинами (фимбриальные и нефимбриальные). Различные типы адгезинов (1, Р, S, AFA) имеют на уровне мочевых путей свои места прилипания. Штаммы кишечной палочки носители адгезина Р прочно срастаются с переходным и плоским эпителием уретры и проявляют тропность к паренхиме почки [4]. Один штамм уропатогенной E. coli может произвести на свет генетически разные адгезины. Многообразие защитных свойств бактерий обусловливает возможность персистенции микроорганизмов в мочеполовой системе человека. Фимбриальная клетка может переходить в нефимбриальную форму, менять количество «ресничек» в соответствии с генетически контролируемым явлением. Со стороны макроорганизма существуют генетические факторы, обусловливающие предрасположенность к рецидивирующей инфекции мочевых путей, наличие специфических рецепторов на слизистых оболочках для различных микроорганизмов. Одновременная инокуляция фимбриального штамма Р кишечной палочки и его специфического рецептора блокирует инфекционный процесс [4].

В патогенезе рецидивирующей мочевой инфекции также имеет значение рефлюкс мочи, как пузырно-мочеточниковый, так и эпизодический мочеточниковый, вызванный бактериальными эндотоксинами, которые, воздействуя на клетки гладкой мускулатуры мочевых путей, могут вызвать их частичный спазм и рефлюкс мочи. У молодых женщин с «вагинализацией уретры», у которых наружное отверстие мочеиспускательного канала открывается непосредственно вблизи к преддверию влагалища, в ходе полового акта возможно нарушение эпителиального слоя уретры, что создает условия для колонизации фекальными бактериями из влагалища и преддверия влагалища [4].

При выборе антимикробного лечения неосложненных инфекционных поражений нижних мочевых путей у женщин необходимо определить причину так называемого синдрома «острой дизурии», маскирующей различные заболевания мочевого пузыря, уретры и влагалища.

Возбудителями уретрита, клиническая симптоматика которого схожа с острым циститом, в настоящее время в большинстве случаев, кроме уропатогенов, являются хламидии, микоплазмы, уреаплазмы, гонококковая инфекция и вирус простого генитального герпеса т.е. заболевания, передающиеся половым путем. Причиной острой дизурии у женщин также могут быть заболевания, при которых нарушается колонизационная резистентность и микроценоз влагалища: бактериальный вагиноз (БВ), урогенитальный кандидоз и вагиниты.

При бактериальном вагинозе появляются так называемые БВ-ассоциированные микроорганизмы [6]. При урогенитальном кандидозе уменьшение (исчезновение) эндогенной микрофлоры влагалища и изменение рН вагинального секрета способствуют адгезии грибов Candida к эпителию влагалища. В зависимости от адгезии и инвазии дрожжеподобных грибов в эпителиальную клетку различают кандидозную инфекцию и кандидоносительство. Наконец, нарушения микроценоза влагалища могут быть при колонизации патогенными микроорганизмами, такими как Trichomonas vaginalis, Neisseria gonorrhoea, Chlamydia trachomatis. Лечение всех этих заболеваний, имеющих одинаковые клинические проявления в виде синдрома «острой дизурии», различается.

Выбор фармакотерапии БВ антианаэробные препараты: производные имидазола и клиндамицин. Однократное применение метронидазола в дозе 2 г также эффективно, как и 5-7-е дневные курсы. При выборе терапии больных с кандидозной инфекцией (острый урогенитальный кандидоз, рецидивирующий урогенитальный кандидоз и кандидоносительство) наиболее эффективными являются препараты из группы азолов, большинство из которых предназначено для местной терапии. Клотримазол (вагинальные таблетки с содержанием 100 мг препарата) назначаются ежедневно на ночь в течение 6 (при остром) и 12 (при рецидивирующем кандидозе) дней. Дополнительно клотримазол в виде крема наносится на область вульвы не менее 12 дней для предотвращения рецидива заболевания. Натамицин в виде вагинальных свечей назначается в течение 6-9 дней на ночь, при рецидивирующем течении до 12 дней. Наиболее эффективным препаратом является флуконазол, обладающий фунгицидным действием, высокой биодоступностью, хорошей переносимостью [6]. Его назначают по 150 мг однократно при остром кандидозе или 1 раз в 3 дня при рецидивирующем течении (всего 450 мг).

Целью антимикробного лечения и профилактики ИНМП является уничтожение патогенных микроорганизмов в мочеполовой системе и/или предотвращение возврата инфекции. При выборе антибиотика учитывают серьезность и остроту заболевания, чувствительность микроорганизма к нему, спектр действия, а также фармакокинетические и фармакодинамические свойства самого антибиотика, т.е. всасывание из желудочно-кишечного тракта в кровь, распределение его по органам и тканям, выведение его из организма, побочные действия препарата. Эффективность антибиотиков зависит прежде всего от мишени действия (пенициллинсвязывающие белки, рибосомы, ДНК-гираза и др.), от длительности воздействия антибиотика (ингибирование метаболических процессов в бактерии и от выS сокой концентрации антибиотика в местах концентрации бактерий).

Немаловажное значение имеет и стоимость лечения, и стоимость самого препарата. Однако с современных позиций при оценке стоимости лечения учитывают не просто цену 1 таблетки или упаковки лекарственных препаратов, а стоимость лечения в тесной связи с его эффективностью, влиянию на качество жизни пациента, т.е. фармакоэкономические показатели.

В большинстве случаев острый цистит представляет собой поверхностные инфекции слизистой мочевого пузыря, легко поддающиеся терапии антимикробными препаратами [7]. В то же время, несмотря на легкость купирования острого неосложненного бактериального цистита и на анатомически нормальные мочевые пути, цистит очень часто рецидивирует.

У женщин в постменопаузе эстрогенный дефицит установленная и доказанная многочисленными исследованиями причина развития урогенитальных расстройств [8]. В связи с атрофией слизистых оболочек и снижением уровня эстрогенов, концентрация лактобактерий во влагалище уменьшается, значение рН вагинального секрета повышается, и в микробном пейзаже начинают преобладать факультативноанаэробные микроорганизмы, что влияет на предрасположенность к рецидиву ИМП. Дополнительными факторами рецидива могут быть недержание мочи, остаточная моча, выпадение мочевого пузыря и женских половых органов. Применяя интравагинально женские половые гормоны, можно добиться снижения случаев ИМП за счет следующих факторов:

• пролиферации влагалищного эпителия, увеличения синтеза гликогена, восстановления популяции лактобацилл во влагалищном биотопе, а также восстановления кислого рН влагалищного содержимого;
• улучшения кровоснабжения влагалищной стенки, восстановления транссудации и ее эластичности, что приводит к исчезновению сухости, диспареунии, повышению сексуальной активности;
• улучшения кровоснабжения всех слоев уретры, восстановления ее мышечного тонуса, качества коллагеновых структур, пролиферации уротелия, увеличения количества слизи. Опосредованный эффект эстрогенов проявляется увеличением внутриуретрального давления и уменьшением симптомов истинного недержания мочи при напряжении [8].

При изолированных урогенитальных расстройствах или при первичном обращении пациенток в возрасте старше 65 лет по поводу урогенитальных расстройств используют местную терапию эстриолом (свечи Овестин). При наличии выраженных атрофических изменений кожи наружных половых органов целесообразно использование крема Овестин с дополнительным увлажняющим эффектом. В случае усиления зуда, дискомфорта во влагалище после начала местного применения рекомендуют эстриол в таблетированной форме по 2 мг. При сочетании явлений атрофического цистоуретрита или атрофического вагинита с климактерическим синдромом, дислипопротеинемией и/или снижением плотности костной ткани применяют индивидуально подобранные препараты для системной заместительной гормонотерапии [8].

В ситуациях частой возвратной инфекции нижних мочевых путей, рецидива заболевания, когда вновь выделяется первоначальный патогенный возбудитель, необходимо урологическое обследование на предмет выявления аномалий развития или выявления сопутствующих заболеваний, соответствующая их коррекция и подбор адекватного антибиотика.

При выборе антибиотика 1-ой линии для лечения ИНМП отдают предпочтение препаратом с высокой бактерицидной концентрацией в моче, с минимальными побочными эффектами на микрофлору кишечника и влагалища. Необходимо избегать антибиотиков с плохим всасыванием из желудочно-кишечного тракта, таких как ампициллин, тетрациклин, ведущих к быстрому развитию дисбактериоза кишечника, так как фекальная флора является в большинстве случаев основным источником кишечной палочки как возбудителя ИНМП. Разрушение нормальной микрофлоры влагалища при антибиотикотерапии (в основном лактобактерий) также способствует колонизации влагалища патогенными бактериями, которые могут в дальнейшем колонизировать уретру и мочевой пузырь, а развитие грибкового вагинита может потребовать лечения значительно более трудного, чем бактериального цистита. Антибиотик не должен вызывать селекцию резистентных штаммов бактерий и соотношение стоимость/эффективность его должна быть оптимальной.

При лечении инфекций нижних мочевых путей в настоящее время по данным Федерального руководства для врачей по использованию лекарственных средств, руководств Европейской и Американской урологических ассоциаций, руководствуясь принципами медицины, основанной на доказательствах, рекомендуют назначать: взрослым пациентам нитроураны, фторхинолоны (ФХ), фосфомицина трометамол (однократно); детям ингибиторзащищенные бета-лактамы и цефалоспорины 2-3 поколения; беременным аминопенициллины, цефалоспорины 1-2-3 поколения, фосфомицина трометамол (однократно), в качестве альтернативы амоксициллин, нитрофурантоин, триметоприм/сульфаметоксазол [9, 19, 11].

Нефторированные хинолоны оксолиновая, налидиксовая, пипемидиевая кислоты в настоящее время потеряли свое лидирующее положение в связи с появлением ФХ и не рекомендуются к применению. Они создают невысокие концентрации в тканях, не активны против грамположительных бактерий, к ним быстро развивается резистентность, особенно если используется неадекватная доза. Рекомендуются высокие дозы препарата, но это чревато симптомами нарушения ЦНС головные боли, конвульсии, головокружение. Из побочных действий также отмечают тошноту, рвоту, сыпь. Более того, они провоцируют развитие резистентности к новым фторхинолонам.

Выбор ФХ для лечения ИМП обусловлен широким спектром антибактериальной активности, особенностями фармакокинетики и фармакодинамики, созданием высоких концентраций в крови и тканях. Биодоступность ФХ не зависит от приема пищи, они обладают длительным периодом полувыведения, что дает возможность дозирования 1-2 раза в сутки, их отличает хорошая переносимость, возможность применения при почечной недостаточности.

Однако в последнее время отмечается рост резистентности штаммов возбудителей мочевой инфекции к фторхинолонам. Тем не менее в России сохраняется высокая чувствительность уропатогенов к ФХ (до 70%). Минимальные ингибиторные концентрации для большинства уропатогенов низки. Побочные действия нетяжелые. ФХ характеризуются хорошим проникновением в ткани, даже в предстательную железу, создавая в них концентрации, превышающие минимальные ингибирующие концентрации основных возбудителей. ФХ являются препаратами выбора при всех видах уроинфекций, однако в амбулаторной практике при лечении неосложненной ИМП целесообразнее применение норфлоксацина из-за преимущественно мочевой экскреции препарата. Наиболее активно подвергается биотрансформации пефлоксацин, образуя активный метаболит норфлоксацин, обладающий антибактериальной активностью. Таблетированные цефалоспорины 1-2-го поколения часто активны против грамположительных бактерий (кроме энтерококков), резистентных к ампициллину, в то же время слабо действуют на кишечную палочку и другие энтеробактерии. Используются как препараты 2-ой очереди, особенно у беременных. Применение их ограничено изза наличия гораздо более активных антибиотиков, наличия резистентных к ним возбудителей. Многочисленными исследованиями показано, что терапия неосложненной ИНМП короткими курсами ФХ до 3 дней является достаточной, а более длительная терапия не имеет преимуществ при лечении острого неосложненного цистита. Преимуществами коротких курсов является то, что больные охотно соблюдают такой прием лекарств 1 или 2 раза в сутки и всего 3 дня; низкая стоимость, небольшая частота нежелательных побочных действий, снижение селекции устойчивых штаммов микроорганизмов. Можно использовать короткие курсы терапии в качестве диагностического теста. Доказаны фармакоэкономические преимущества однодозового лечения фосфомицином трометамолом при равной эффективности с курсовой терапией (3-5-7 дней), так как снижается риск побочных неблагоприятных действий препарата, отрицательное влияние на нормальную микрофлору кишечника и влагалища.

Следует отметить, что, согласно последним исследованиям (ARESC 2006-2009), фосфомицина трометамол имеет самую высокую чувствительность к основным возбудителям ИМП (98% в странах ЕС и 99% в России).

Фосфомицина трометамол создает высокие концентрации только в моче, 95% препарата выводится с мочой в неизмененном виде, обладает антиадгезивной активностью, хорошо переносится пациентами, обладает минимальным количеством побочных явлений, что позволяет успешно использовать его для лечения инфекций нижних мочевых путей. Фосфомицина трометамол включен в Европейские стандарты терапии ИНМП.

Пациенты с неэффективностью короткого курса терапии должны быть более тщательно обследованы урологом [11].

Если острый бактериальный цистит развивается на фоне сахарного диабета, у лиц пожилого возраста, с частыми обострениями инфекций мочевых путей, курс лечения антибактериальными препаратами рекомендуется увеличивать до 7 дней. У беременных показано лечение цефалоспоринами 2-3 поколения. Фосфомицина трометамол (Монурал) также относится к препаратам, разрешенным к назначению у беременных. К альтернативным препаратам относятся амоксициллин, защищенные бета-лактамы, нитрофурантоин. Лечение фторхинолонами беременных женщин опасно развитием артропатий у плода, т.к. известно влияние фторхинолонов на развитие хрящевой ткани плода [11]. Не рекомендуется применять в 1 триместре фторхинолоны, триметоприм, тетрациклины, а в 3 триместре сульфаниламиды. S

Из нитрофуранов хорошую эффективность и безопасность при лечении НИМП показал фурамаг фуразидина калиевая соль в сочетании с магнием карбонатом основным. Эффективность лечения составляет 87-95% при дозировании 100 мг (2 табл.) 3 раза в день в течение 5 дней [12].

При частых рецидивах ИНМП рекомендуют длительное антибактериальное лечение в течение 6-12 месяцев (1 таблетка на ночь), женщинам рекомендуется посткоитальная антибиотикопрофилактика или одна доза фосфомицина трометамола (3 г) каждые 10 дней в течение 3-х месяцев. У детей при легком течении неосложненной ИНМП рекомендуется 1-2 дозы цефалоспоринов 3-го поколения парентерально, далее переход на пероральный прием, длительность лечения до 10-14 дней (амоксициллин, цефалоспорины, триметоприм при выявлении чувствительности к ним возбудителей). При тяжелом течении в режиме ступенчатой терапии парентеральное введение рекомендуют до снижения температуры тела (при грамположительной флоре цефалоспорины 3-го поколения, защищенные бета-лактамы) и далее переход на пероральную терапию. При наличии 2-х эпизодов ИНМП у девочек и 1 эпизода ИНМП у мальчиков необходимо проведение урологического обследования. У детей не рекомендуются короткие курсы антибактериальной терапии, тетрациклины, фторхинолоны.

При лечении негоноккового уретрита, возбудителями которого являются Ghlamidia trachomatis, Mycoplasma genitalium, эффективны следующие препараты: азитромицин (1 г внутрь однократно), доксициклин (100 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 7 дней); препараты 2-го ряда джозамицин (50 мг внутрь 2 раза в сутки 10 дней), эритромицин (по 500 мг внутрь 4 раза в сутки, в течение 7 дней). Из фторхинолонов рекомендуют офлоксацин (200 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней перорально) или левофлоксацин (500 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней) [13].

В заключение необходимо дать некоторые рекомендации по лечению пациентов с часто рецидивирующим циститом (> 3 обострений в год):

• продолжительный профилактический прием низких доз препаратов (норфлоксацин по 200 мг 1 раз в день; фосфомицин 3 г каждые 10 дней; триметоприм 10 мг 1 раз в день; цефалексин 200 мг 1 раз в день; цефаклор 250 мг 1 раз в день; фурамаг 50-100 мг 1 раз в день);

1. у подростков, беременных и кормящих цефалоспорин (per os), фосфомицин;
2. у пациентов с рецидивирующими ИНМП, коррелирующими с сексуальными отношениями, однократный прием препарата после полового акта (фурамаг 50-100 мг; цефалексин 250 мг; триметоприм/сульфаметоксазол 80-400 мг; норфлоксацин 200 мг; офлоксацин 100 мг);
3. у пациентов с редкими обострениями ИНМП предпочтение отдается самостоятельному приему препарата при появлении клинической симптоматики, под контролем бактериологических исследований мочи;
4. у женщин в постменопаузе интравагинальное или периуретральное применение гормональных кремов, свечей, содержащих эстрогены до начала профилактического приема антибиотиков;
5. из фитопрепаратов Канефрон Н по 2 таблетке 3 раза в день или по 50 капель 3 раза в день 1-6 месяцев в виде монотерапии или в комбинации с антибиотиками;
6. обильное питье до 1,5-4 л в сутки (клюквенный морс). □

Ключевые слова: инфекция мочевыводящих путей, цистит, уретрит, этиология, патогенез, медикаментозное лечение, антибиотики.

Keywords: urinary tract infection, cystitis, urethritis, etiology, pathogenesis, treatment, drug therapy, antibiotics.

ЛИТЕРАТУРА

1. Дунаевский Л.И., Арсеньев Р.В. Урология амбулаторного врача. М. 1974. С. 89-105.
2. Calvin M. Kunin. Urinary Tract Infections. Detection, Prevention and Management. Fifth Edition. Williams and Wilkins. 1997. 419 р.
3. Кремлинг Х., Лутвайер В., Хайнтц Р. Гинекологическая урология и нефрология. М. 1985. 506 с.
4. Кан Д.В. Руководство по акушерской и гинекологической урологии. М. 1986. 480 с.
5. Miniello G. Le infezioni urinary ricorrenti // Cic Edizioni internazionali s.r.e. 23. P. 1995.
6. Кисина В.И. Микроценоз влагалища в норме и при вагинальных инфекциях: методы его коррекции // Consilium medicum. 2002. Т. 4. № 7. С. 364-370.
7. Практическое руководство по инфекционным болезням / под ред. Риза Р.Е., Дугласа Р.Г. Бостон/Торонто. 1983. С. 738.
8. Балан В.Е., Великая С.В., Тихомирова Е.В. Принципы заместительной гормонотерапии урогенитальных расстройств // Consilium medicum. 2002. № 7. Т. 4. С. 358-364.
9. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Современная антимикробная химиотерапия // Руководство для врачей. М. Боргес. 2002. 436 с.
10. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система). В. XI / под ред. А.Г. Чучалина, Ю.Б. Белоусова, В.Я. Яснецова. М. «Эхо». 2001. С. 487-490.
11. Urogenital infections./ Internation consultation on urogenital infections./ ad. K. Naber, A.J. Schaeffer, Ch.F. Heyns, T. Matsumoto, D.A. Shoskes, Truls E. Bjerklund Sohansen. 2010, European Association of Urology. 1800 p.
12. Перепанова Т.С., Хазан П.Л. Применение нитрофуранов при инфекции мочевых путей // Эффективная фармакотерапия в урологии. 2007. № 4. С. 20-30.
13. Клинические рекомендации. Дерматовенерология / под ред. А.А. Кубановой. М. ДЭКС-Пресс. 2007. 250 с.