Антимикробные препараты являются одной из наиболее динамично развивающихся групп лекарственных средств. Одним из стимулирующих факторов выступает феномен приобретенной устойчивости микроорганизмов к лекарственным средствам. В связи с прогрессирующим ростом числа полирезистентных штаммов возбудителей требуют критического отношения рекомендации по антимикробной фармакотерапии даже пяти-семилетней давности.
В настоящее время можно выделить два принципиальных направления разработки оригинальных антимикробных средств: препараты, активные в отношении полирезистентной грамотрицальной флоры, и препараты, направленные против полирезистентной грамположительной флоры.
Несмотря на очевидную необходимость и клиническую востребованность, разработка новых антиграмотрицательных антибиотиков идет очень медленно. Отчасти это связано с механизмами антибиотикорезистентности, распространенными среди неферментирующих грамотрицательных палочек. Указанные микроорганизмы поддерживают свою жизнеспособность в среде, содержащей антимикробные средства посредством выработки беталактамаз, в том числе и металлобеталактамаз, активацией системы эффлюкса (активного выведения проникшего в клетку препарата), нарушением проницаемости клеточной мембраны. То есть системы жизнеобеспечения разнонаправлены, и дополняют друг друга, что резко увеличивает устойчивость всей клетки в целом.
Проблема полирезистентной грамположительной инфекции долгое время была малоактуальной. Устойчивость Staphylococcus spp. к антибактериальным средствам связана с выработкой беталактамаз [1, 2]. При распространении штаммов стафилококка, устойчивых к природным пенициллинам стали использовать полусинтетические, а затем и антистафилококковые цефалоспорины (I-II поколения). В этой ситуации препараты других фармакологических групп, подчас более токсичные, но обладавшие практически абсолютной антистафилококковой активностью, оказывались лишенными своей ниши в клинической практике. Так открытый еще в 1950-х годах гликопептид ванкомицин стал по настоящему востребован только в 1980-х.
Стоит обратить внимание и на Enterococcus spp., который отличается необычным спектром чувствительности к антибактериальным препаратам. Считается, что из «старых» антибиотиков энтерококк имеет природную чувствительность только к аминопенициллинам и гликопептидам [1, 2].
Появление ванкомицинрезистентных штаммов Staphylococcus spp. и Enterococcus spp. (VRSA и VRE) стимулировало разработку новых антибактериальных средств. Среди новых разработок следует отметить линезолид (Зивокс) и тигециклин (Тигацил). Линезолид единственный на сегодняшний день препарат группы оксазолидинонов, активен в отношении большинства известных грамположительных микроорганизмов, в том числе и устойчивых к гликопептидам.
Тигециклин является представителем нового класса антибактериальных препаратов глицилциклинов. Он обладает широким спектром активности в отношении аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Тигециклин проявляет активность в отношении мультирезистентных микроорганизмов, таких как MRSA, VRE, энтеробактерий, продуцирующих бета-лактамазы расширенного спектра, большинство видов Acinetobacter spp. Также тигециклин обладает активностью в отношении внутриклеточных бактерий, и анаэробов. Тигециклин не активен против Pseudomonas aeruginosa. Также некоторые представители семейства Enterobacteriacea, какие как Proteus spp., обладают сниженной чувствительностью к тигециклину [3, 4].
Клиническая эффективность Тигециклина
Клиническая эффективность тигециклина изучалась в нескольких крупных исследованиях.
Эффективность тигециклина при лечении осложненных интраабдоминальных инфекций [5]
В 2-х международных многоцентровых рандомизированных двойных слепых исследованиях 3-й фазы изучалась эффективность и безопасность тигециклина в сравнении с имипенемом / циластатином у взрослых пациентов с интраабдоминальными инфекциями. Оба исследования выполнены в общей сложности на 1642 пациентах с интраабдоминальными абсцессами, развившимися после оперативного вмешательства и предшествующей антибактериальной терапии. В исследования включены больные с перфоративным или гангренозным аппендицитом, дивертикулитом, холециститами, эмпиемой червеобразного отростка, желчного пузыря, гнойным перитонитом.
Пациенты были рандомизированы в группу, получавших тигециклин (первая доза 100 мг, далее по 50 мг каждые 12 часов) и в группу, получавших имипенем / циластатин (500/500 мг каждые 6 часов, доза корректировалась в зависимости от скорости клубочковой фильтрации). Длительность лечения составила от 5 до 14 дней.
Конечной точкой исследований был клинический ответ на терапию (излечение или его отсутствие), дополнительно контролировалась микробиологическая эффективность.
В результате в группе, получавших тигециклин, излечение или ремиссия была достигнута у 86,1% пациентов, в группе, получавших имипенем / циластатин у 86,2% больных. Статистически достоверных различий выявлено не было. Общая микробиологическая эффективность изучаемых препаратов также оказалась сравнимой. Исследователи сделали вывод о высокой, сравнимой с карбапенемами, клинической и микробиологической эффективности тигециклина в лечении осложненных интраабдоминальных инфекций у взрослых.
Эффективность тигециклина в качестве монотерапии осложненных инфекций кожи и мягких тканей [6]
В двух международных многоцентровых рандомизированных двойных слепых контролируемых исследованиях 3-й фазы сравнивалась эффективность и безопасность тигециклина с комбинацией ванкомицин + азтреонам в течение 5-14 дней. Было важным выбрать препарат сравнения или комбинацию препаратов, которые бы с возможной точностью повторяли бы спектр активности тигециклина и были бы доступны в различных странах мира. Ванкомицин отличается высокой активностью в отношении грамположительных микроорганизмов, а азтреонам является одним препаратов выбора при грамотрицательной инфекции.
В исследование включались взрослые пациенты с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей, включая раневые инфекции, инфицированные язвы и ожоги.
1116 пациентов были рандомизированы в группы, получавших тигециклин (первая доза 100 мг, далее по 50 мг каждые 12 часов), и получавших ванкомицин (1 мг каждые 12 часов) в комбинации с азтреонамом (2 г каждые 12 часов), в течение 14 дней.
В результате клиническая эффективность в группе, получавших тигециклин, составила 79,7%; а в группе, получавших препараты сравнения 81,9%. Микробиологическая эффективность составила 82,1% при применении тигециклина и 86,2% при назначении комбинированной терапии, включающей ванкомицин и азтреонам. Статистически достоверных различий не получено. Был сделан вывод о высокой эффективности тигециклина в монотерапии осложненных инфекций кожи и мягких тканей, сравнимой с комбинацией ванкомицина и азтреонама.
Эффективность тигециклина в лечении внебольничной пневмонии [7]
В 2-х международных многоцентровых рандомизированных двойных-слепых исследованиях 3-й фазы сравнивалась эффективность и безопасность тигециклина и левофлоксацина в лечении госпитализированных пациентов с внебольничной пневмонией. Тигециклин сравнивался с левофлоксацином, так как последний является одним из препаратов выбора в лечении внебольничной пневмонии.
859 пациентов были рандомизированы в группу, получавших тигециклин (первая доза 100 мг, далее по 50 мг каждые 12 часов), и в группу, получавших левофлоксацин (500 мг каждые 24 часа или каждые 12 часов). Длительность терапии составила 7-14 дней.
В результате отмечено, что тигециклин и левофлоксацин показали высокую клиническую эффективность в лечении пневмонии у ранее здоровых лиц 89,7% и 86,3% соответственно. При этом статистически достоверных различий выявлено не было.
Безопасность тигециклина
Важным лимитирующим фактором при назначении любого фармакологического препарата является его токсичность. Безопасность тигециклина оценивалась во всех исследованиях, в которых исследовалась его эффективность.
Так, в исследовании тигециклина в сравнении с имипенемом / циластатином в лечении осложненных интраабдоминальных инфекций [5] наиболее частыми нежелательными явлениями были тошнота (24,4% vs 19% в группе сравнения, р = 0,01), тошнота (19,2% vs 14,% на имипенеме / циластатине, р = 0,008) и диарея (13,8% vs 13,2% на имипенеме / циластатине, р > 0,05).
В исследовании тигециклина в сравнении с ванкомицином и азтреонам в лечении осложненных инфекций кожи и мягких тканей [6] у пациентов, получавших тигециклин, чаще отмечались диспепсические расстройства (46% vs 21% в группе сравнения, р < 0,001), такие как тошнота, рвота, диарея и т.д., в основном легкой и средней степени. У пациентов, получавших ванкомицин в сочетании с азтреонамом, достоверно чаще отмечались кожные высыпания (19,3% vs 10,6% на тигециклине, р < 0,001) и реакции связанные с сердечно-сосудистой системой (14,7% vs 8,8% на тигециклине, р = 0,008). В группе, получавших тигециклин, не отмечалось изменений в общем или биохимическом анализе крови. Количество пациентов, прекративших терапию вследствие развития нежелательных реакций, было больше в группе, получавших ванкомицин и азтреонам, чем в группе, получавших тигециклин.
В исследовании тигециклина в сравнении с левофлоксацином в лечении внебольничной пневмонии [7] у пациентов, получавших тигециклин, также чаще выявлялись диспептические расстройства, тогда как у пациентов, получавших левофлоксацин, чаще отмечалось увеличение печеночных ферментов. Частота прекращения терапии вследствие развития побочных реакция была одинаковой в обеих группах (6,1% vs 8,1%,).
Приведенные данные позволяют сделать вывод о благоприятном профиле безопасности тигециклина. Наиболее частые нежелательные явления скорее неприятны, чем опасны. Не отмечено статистически значимых различий по частоте отмены терапии вследствие развития побочных эффектов в группах, получавших тигециклин и препараты сравнения.
Важными аспектом безопасности тигециклина является возможность его применения у больных с почечной недостаточностью без коррекции дозы. Фармакологический профиль тигециклина позволяет назначать его пациентам с сопутствующими заболеваниями, требующими применения различных лекарственных препаратов, т.к. имеет низкий потенциал лекарственных взаимодействий [4].
Заключение
Тигециклин препарат с очень широким спектром антимикробной активности. Особенно интересна и актуальна его активность в отношении полирезистентных возбудителей, роль которых неуклонно растет с каждым годом. Его место в клинической практике определяется возможностью использования при лечении осложненных инфекций кожи и мягких тканей, осложненных интраабдоминальных инфекций, внебольничной пневмонии у сложных пациентов с риском резистентной флоры, наличием различных сопутствующих заболеваний. Препарат легко дозируется (начальная доза 100 мг, далее по 50 мг 2 раза в сутки) и прост в использовании. ?
Ключевые слова: антибактериальная терапия, тигециклин.
Keywords: antibacterial therapy, tigecycline.
Литература:
- Рациональная антимикробная фармакотерапия. Под редакцией Яковлева В.П. и Яковлева С.В. Москва. Литтерра. 2003. 1002 с.
- Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. Под редакцией Страчунского Л.С., Белоусова Ю.Б., Козлова С.Н. Смоленск. МАКМАХ. 2007. 464 с.
- Инструкция по медицинскому применению лекарственного средства тигециклин.
- James E. Frampton and Monique P. Curran. Tigecycline. Drugs 2005; 65 (18): 2623-2635.
- Babinchak T., Ellis-Grosse E. et al. The Efficacy and Safety of Tigecycline for the Treatment of Complicated Intra-Abdominal Infections: Analysis of Pooled Clinical Trial Data. Clinical Infectious Diseases 2005; 41: S. 354-67.
- Ellis-Grosse E., Babinchak T., Dartois N. et al. The Efficacy and Safety of Tigecycline in the Treatment of Skin and Skin-Structure Infections: Results of 2 Double-Blind Phase 3 Comparison Studies with Vancomycin-Aztreonam. Clinical Infectious Diseases 2005; 41: S. 341-53.
- McKeage K. ,Keating G. Tigecycline In Community-Acquired Pneumonia. Drugs 2008; 68 (18): 2633-2644.
