Рак предстательной железы (РПЖ) – мировая медицинская и социальная проблема, одно из наиболее частых заболеваний у мужчин в развитых странах мира. В XXI веке РПЖ стал одним из главных виновников смерти мужчин от злокачественных новообразований. В России в 2009 г. РПЖ находился на 4-м месте в структуре как онкологической заболеваемости, так и смертности у мужчин. По темпам роста заболеваемости и смертности РПЖ опережает все другие злокачественные опухоли у мужчин. В 2009 г. «грубый» и стандартизованный показатели заболеваемости РПЖ составили 38,41 и 29,35 соответственно на 100 тыс. мужского населения, что больше по сравнению с 1999 г. на 153,27 и 130,57%. Аналогичные показатели смертности от РПЖ составили 15,19 и 11,37 на 100 тыс. мужского населения, увеличение по сравнению с 1999 г. - на 59,89 и 40,72% соответственно [1, 2]. Неуклонный рост заболеваемости и смертности от РПЖ объясняется, во-первых, ростом доли мужчин пожилого возраста, а во-вторых, низкой эффективностью профилактических мероприятий.

Химиопрофилактика РПЖ - это профилактика рака с использованием средств синтетического или природного происхождения, способных вызвать реверсию и/ или ингибирование предопухолевых и опухолевых изменений предстательной железы. РПЖ является одной из наиболее подходящих локализаций для химиопрофилактики по следующим причинам:

1. РПЖ входит в число наиболее распространенных злокачественных опухолей;
2. предраковые изменения (простатическая интраэпителиальная неоплазия - ПИН) и микроочаги аденокарциномы имеются у большого числа здоровых мужчин;
3. РПЖ растет очень медленно, до появления клинических симптомов РПЖ имеет длительный латентный период;
4. индолентные формы РПЖ, которые преобладают среди всех форм РПЖ, могут длительно сдерживаться химиопрофилактикой и не переходить в агрессивную злокачественную опухоль.

В настоящее время в мире завершено несколько крупномасштабных интервенционных клинических исследований по химиопрофилактике РПЖ. На стадии доклинического изучения находятся десятки соединений и комплексов соединений, разнообразных по химической структуре и происхождению, некоторые из которых способны пополнить небольшой пока арсенал средств для химиопрофилактики РПЖ. В обзоре рассмотрены основные клинические исследования по химиопрофилактике РПЖ, а также представлена информация о препаратах и веществах, находящихся на стадии доклинических испытаний.

Таблица 1. Основные клинические интервенционные исследования по химиопрофилактике РПЖ

ХИМИОПРОФИЛАКТИКА РАКА ПРОСТАТЫ В КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЯХ

К настоящему времени завершены несколько крупных клинических рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований фазы III по химиопрофилактике РПЖ, а также ряд пилотных исследований. Кроме того, в нескольких исследованиях, в которых главными мишенями были злокачественные опухоли других локализаций, случайно было выявлено снижение риска РПЖ. Результаты наиболее значимых клинических исследований по химиопрофилактике РПЖ приведены в таблице 1.

Как видно из таблицы I, результаты клинических исследований противоречивы. Так, если в исследованиях АТВС и NPC витамин Е и селен снижали риск РПЖ, то в исследовании SELECT, на которое возлагали большие надежды, ни витамин Е, ни селен, ни комбинация данных средств не предупреждали РПЖ. В исследовании PHS II витамин Е также не снижал риск РПЖ. Причины, по которым исследование SELECT не удалось, непонятны. Есть предположения, что доза витамина Е (400 ME в день) была слишком высока, а использованный в исследовании источник селена (L-селенометионин) отличался от такового в исследовании NPC, где использовались дрожжи с содержанием L-селенометионина всего 20% [9]. Еще одно из объяснений неудачи исследования SELECT заключается в том, что включенные в исследование мужчины изначально имели высокий уровень селена в крови, а химиопрофилактические эффекты селена, вероятно, проявляются лишь при его дефиците в организме.

Обнадеживающими являются результаты исследований РСРТ и REDUCE, в которых финастерид (ингибитор 5-a-редуктазы 1-го и 2-го типа) снижали риск развития РПЖ (таблица 1). Но и здесь все не так однозначно. Дискуссию в научном сообществе вызвал тот факт, что у мужчин, получавших финастерид, чаще диагностировали РПЖ с более высоким индексом Глисона. Однако повторный анализ результатов исследования показал, что финастерид, по-видимому, не увеличивает риск развития агрессивных форм РПЖ [10]. Среди побочных эффектов финастерида и дутастерида следует особо выделить сексуальные нарушения у мужчин: уменьшение объема эякулята, эректильная дисфункция, снижение либидо, гинекомастия [11]. Кроме того, к концу 2009 г. в ходе клинических и постмаркетинговых исследований финастерида было выявлено более 50 случаев развития рака молочной железы у мужчин, получавших финастерид для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) [12]. В связи с этим, необходимо более тщательное и всестороннее изучение возможностей применения ингибиторов 5-а-редуктазы с целью химиопрофилактики РПЖ.

ПИЛОТНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ПО ХИМИОПРОФИЛАКТИКЕ РАКА ПРОСТАТЫ С ОЦЕНКОЙ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ БИОМАРКЕРОВ ПОВЫШЕННОГО РИСКА ЧАСТОТЫ РАКА

Среди проведенных пилотных клинических исследований особый интерес представляют исследования, в которых изучались малотоксичные вещества, поступающие в организм преимущественно с пищей или диетическими добавками.

Изофлавоны сои

Проведен метаанализ 11 клинических исследований по влиянию изофлавонов сои, назначаемых в дозах от 60 до 900 мг/день с продолжительностью приема от 20 дней до 1 года, на уровень простатспецифического антигена (ПСА) в крови: у здоровых мужчин изофлавоны сои не влияли на уровень ПСА, у мужчин с РПЖ - снижали уровень ПСА [13].

Катехины чая

В клиническом исследовании 30 больных ПИН тяжелой степени (ТС) в течение 1 года принимали ежедневно по 600 мг катехинов зеленого чая. РПЖ через год был диагностирован у 1 пациента, тогда как в контрольной группе через год приема плацебо РПЖ был диагностирован у 9 из 30 больных ПИН ТС [14].

Ликопин

В рандомизированном клиническом исследовании 40 пожилых мужчин с ДГПЖ были разделены на 2 группы: прием ликопина по 15 мг/день или плацебо в течение 6 мес. Ликопин снижал уровень ПСА в крови и ослаблял патологическую симптоматику ДГПЖ; простата в результате приема ликопина не увеличивалась [15]. В открытом рандомизированном клиническом исследовании 81 больной ПИН ТС в течение 4 мес. принимали ликопин по 30 мг/день в комбинации с поливитаминами, через 1 мес. наблюдали снижение ПСА в крови, однако через 4 мес. уровень ПСА вернулся к исходному уровню [16]. В рандомизированном клиническом исследовании 40 мужчин с ПИН ТС были разделены на 2 группы: прием ликопина по 4 мг 2 раза в день или плацебо в течение 1 года. По сравнению с плацебо, при повторных биопсиях у пациентов, принимавших ликопин, диагностировано меньше случаев латентного РПЖ; ликопин также снижал уровень ПСА в крови [17].

ЭКСПЕРЕМЕНТАЛЬНЫЕ МОДЕЛИ КАНЦЕРОГЕНЕЗА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Успешный поиск средств для химиопрофилактики РПЖ во многом обуславливается наличием адекватных экспериментальных (доклинических) моделей. Наиболее приемлемыми животными для изучения процессов канцерогенеза простаты оказались грызуны (крысы и мыши). У них удается смоделировать экспериментальную патологию различными методами и получить довольно разнообразные патологические изменения простаты (гормонозависимый и гормононезависимый рак, ПИН различной степени, метастатические злокачественные опухоли). На сегодняшний день наиболее часто используются две группы экспериментальных моделей канцерогенеза простаты: трансгенные и комбинированные.

Трансгенные модели

Благодаря успешному развитию генной инженерии, стало возможным получение генетически модифицированных животных, которые характеризуются высокой частотой развития РПЖ и предрака простаты.

Трансгенные мыши линии TRAMP (Transgenic Adenocarcinoma of the Mouse Prostate)

Модель получена в 1995 г. N.M. Greenberg с соавторами [18].

Суть модели заключается в присоединении к простатспецифичному гену, кодирующему белок пробазин, онкопротеина вируса (Simian Virus) - SV-40-Т-антигена (большой антиген), который способен вызывать злокачественную трансформацию клетки (в данном случае простаты). В результате у мышей практически со 100% частотой развиваются предопухолевые и опухолевые изменения простаты, а также метастатические РПЖ. Кроме того, у кастрированных мышей этой линии довольно часто андрогензависимая форма РПЖ способна переходить в андроген-независимую форму [19].

Трансгенные крысы линии SV-40 Tag

Гетерозиготные крысы-самки, содержащие вирус SV-40, скрещивались с нетрансгенными крысами-самцами, при этом через 21 день после зачатия путем Кесарева сечения было получено гетерозиготное поколение крыс, содержащих вирус SV-40. У полученных трансгенных животных развиваются предопухолевые и опухолевые изменения предстательной железы [20].

Применение трансгенных животных позволяет в короткие сроки получить предраковые и раковые изменения в различных отделах простаты. Несмотря на ряд преимуществ трансгенных моделей (раннее развитие патологии, поражение раз­личных долей простаты, наличие метастазов), следует отметить, что моделируемые генетические изменения у животных практически не встречаются у человека. Кроме того, ввиду отсутствия данных трансгенных линий животных в России, необходимо приобретать их за рубежом.

Комбинированные модели

Наиболее близкой к патологии предстательной железы у человека, перспективной для изучения процессов канцерогенеза и тестирования химиопрофилактических средств, является группа сложных двухстадийных моделей с сочетанным введением канцерогена и препаратов тестостерона, которым предшествует фармакологическая кастрация. После кастрации и введения высокой дозы тестостерона в период интенсивной клеточной пролиферации вводится канцероген, инициируя, таким образом, канцерогенез простаты. После этого тестостерон длительно вводят в качестве промотора предопухолевых и опухолевых изменений, стимулируя пролиферацию клеток простаты. В настоящее время получены модели с использованием различных канцерогенов и разнообразных схем введения препаратов тестостерона. Наибольшее распространение получили модели с использованием в качестве канцерогена N-Memn-N- нитрозомочевины (МНМ). В комбинированных моделях используются различные линии крыс: Wistar, Wistar-Unilever, Lobund-Wistar, F344, Sprague-Dawley [19, 21].

Таблица 2. Ингибиторы канцерогенеза простаты, выявленные в доклинических исследованиях

АНТИКАНЦЕРОГЕННЫЕ АГЕНТЫ, ПРЕДУПРЕЖДАЮЩИЕ РПЖ В ДОКЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЯХ

Изученные в доклинических исследованиях на моделях ПИН и РПЖ вещества можно разделить на 3 класса: лекарственные препараты, пищевые вещества, непищевые вещества (таблица 2). Ниже рассмотрены лишь некоторые из антиканцерогенных агентов, представляющих интерес с точки зрения дальнейшего изучения и внедрения в качестве средств для химиопрофилактики РПЖ.

Лекарственные препараты

На доклиническом этапе изучения находятся различные группы лекарственных препаратов. Одни из них уже широко используются в лечении заболеваний предстательной железы: a₁-адреноблокаторы (доксазозин), ингибиторы 5-а-редуктазы (финастерид), нестероидные антиандрогены (флутамид), аналоги рилизинг-гормонов (лейпрорелин). Другие принадлежат к различным фармакологическим группам: эстрогенные препараты и антиэстрогены (эстрадиол, тамоксифен, торемифен), гепатопротекторы (силибинин, силимарин), нестероидные противовоспалительные средства (сулиндак, целекоксиб, флурбипрофен), ретиноиды (фенретинид, 9-цис-ретиноевая кислота).

Среди лекарственных препаратов особого внимания заслуживают (Xj-адреноблокаторы. Так, селектив­ный блокатор a₁-адренергических рецепторов доксазозин снижал массу простаты и предупреждал развитие метастазов в отдаленных органах у трансгенных мышей TRAMP [22]. Доклинические исследования финастерида подтверждают его химиопрофилактические эффекты в отношении РПЖ. В работе [23] на мышах TRAMP и в работе [24] на модели РПЖ, индуцированной МНМ и тестостероном у крыс Wistar, финастерид уменьшал частоту РПЖ. Способность тормозить канцерогенез простаты в доклинических исследованиях была выявлена у гепатопротекторов, полученных из суммы флавоноидов расторопши пятнистой - силибинина и силимарина [25, 26]. Нестероидные противовоспалительные препараты давно изучаются на предмет химиопрофилактической активности в отношении РПЖ. На трансгенных мышах TRAMP показана способность сулиндака и целекоксиба снижать не только частоту РПЖ, но и частоту ПИН [27]. Другой нестероидный противовоспалительный препарат флурбипрофен снижал частоту РПЖ и метастазов в лимфоузлах и легких у мышей TRAMP [28]. Перспективным классом лекарственных препаратов являются ретиноиды. Фенретинид (4-гидрок- сифенилретинамид) предупреждал развитие индуцированного МНМ РПЖ у крыс Lobund-Wistar [29], а 9-цис-ретиноевая кислота уменьшала частоту РПЖ в дорсолатеральном и передних отделах у крыс самцов Wistar-Unilever, индуцированного МНМ и тестостероном [30]. Несмотря на наличие химиопрофилактических эффектов у гормональных и антигормональных препаратов, их вряд ли можно рассматривать в качестве идеальных средств для химиопрофилактики РПЖ из-за наличия серьезных побочных эффектов.

Пищевые вещества

Группа пищевых веществ весьма разнообразна по химическому строению и происхождению. Она включает жирные кислоты, витамины, провитамины, макро- и микро­элементы, полифенолы и др. Эти вещества поступают в организм с пищей в небольших количествах и практически не вызывают серьезных токсических эффектов на организм человека. Химиопрофилактическое действие на РПЖ выявлено у следующих веществ: витамины Е и D, каротиноиды (ликопин), сернистые соединения (диаллилдисульфид, диаллилтрисульфид), полифенольные соединения (изофлавоны сои, катехины чая, апигенин, ресвератрол, экстракт семян винограда), микроэлементы (селен), полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК) омега-3 типа.

В клинических исследованиях SELECT и PHS II витамин Е не проявил химиопрофилактических эффектов в отношении РПЖ, однако в эксперименте на мышах TRAMP его аналоги (α-токоферол сукцинат и RRR-α- токоферилоксибутилсульфониевая кислота) предупреждали развитие аденокарцином простаты [31]. Витамин D₃(1α,25-дигидроксивитамин D) предупреждал развитие ПИН у нокаутных по гену Pten мышей [32].

Ликопин и томаты давно считаются перспективными средствами для химиопрофилактики РПЖ. В экспериментальных работах показана способность ликопина и его комбинаций с другими соединениями (с витамином Е и селеном) снижать частоту аденокарцином предстательной железы [33]. Не только ликопин, но и цельные томаты способны тормозить канцерогенез простаты. В работе [34] обработанные цельные томаты, даваемые с кормом, увеличивали выживаемость мышей TRAMP, задерживали прогрессию ПИН в аденокарциномы, снижали частоту низкодифференцированных аденокарцином.Перспективным классом соединений растительного происхождения являются сернистые соединения чеснока. Диаллилтрисульфид снижал частоту низкодифференцированных аденокарцином простаты и множественность метастазов в легких у мышей TRAMP [35]. Диаллилдисульфид тормозил развитие ПИН у крыс Sprague-Dawley, индуцированного по комбинированной схеме с введением в качестве канцерогена МНМ и промотора - препарата тестостерона [36].

Довольно обширна группа полифенольных соединений, изученных в экспериментах на моделях РПЖ. Апигенин, содержащийся в петрушке и сельдерее, при пероральном введении тормозил канцерогенез простаты и увеличивал выживаемость мышей TRAMP [37]. Среди изофлавонов сои наиболее изучен генистеин. На трансгенных и индуцированных МНМ моделях канцерогенеза простаты он тормозил развитие РПЖ, а также снижал частоту низкодифференцированных аденокарцином [20, 38]. Катехины чая тормозили канцерогенез простаты у трансгенных мышей TRAMP [39]. На предмет химиопрофилактической активности в отношении РПЖ изучены продукты виноделия. Сегодня хорошо известны антиканцерогенные свойства ресвератрола, содержащегося в красном вине. Ресвератрол как по отдельности, так и в комбинации с генистеином, предупреждал развитие РПЖ у крыс SV- 40 Tag [40]. Экстракт семян винограда, богатый полифенолами, также снижал частоту аденокарцином у мышей TRAMP [41].

В исследовании SELECT селен в виде L-селенометионина не проявил химиопрофилактических свойств. Вероятно, одной из возможных причин неудачи является использованное соединение селена. В экспериментальной работе [42] были изучены селенорганические соединения: метилселениновая кислота и метилселеноцистеин, они томозили канцерогенез простаты и увеличивали выживаемость мышей TRAMP. Учитывая неоднозначность клинических и экспериментальных результатов по влиянию селена на канцерогенез простаты, в нашей лаборатории мы провели изучение химиопрофилактических эффектов селена. Нами было выбрано его неорганическое соединение - селенит натрия. Для тестирования использовали собственную модификацию комбинированной модели канцерогенеза простаты у крыс самцов Wistar с применением хирургической кастрации, канцерогена МНМ и пролонгированного препарата тестостерона (смесь эфиров тестостерона). Селенит натрия давался животным с питьевой водой в концентрации 4 мг/л в течение длительного времени в период промоции канцерогенеза. Селенит натрия не влиял на развитие ПИН, но проявил слабое ингибирующее действие на возникновение и развитие РПЖ. По сравнению с контрольной группой, селенит натрия достоверно уменьшал множественность РПЖ на крысу из группы на 44,6% и множественность РПЖ на крысу-опухоленосителя РПЖ - на 25,4% [43]. В нашем исследовании содержание селена в корме составляло около 400 мкг/кг, что соответствует адекватному суточному потреблению селена для крыс. Вероятно, при дефиците селена, его антиканцерогенные эффекты могли бы быть более выраженными. Наши результаты подтверждает гипотезу о том, что химиопрофилактические эффекты селена в отношении РПЖ зависят, во-первых, от природы и химической структуры селеносодержащих соединений, а, во-вторых, от изначального уровня селена в крови.

Среди прочих пищевых веществ следует выделить ПНЖК омега 3-типа. Семенальна, богатые ПНЖК омега-3 типа -a-линоленовой кислотой, тормозили развитие агрессивных форм РПЖ у трансгенных мышей TRAMP [44].

Непищевые вещества

В терапии ДГПЖ урологами уже достаточно давно используются растительные экстракты африканской сливы (Pygeum africanum) и пальмы ползучей (Serenoa repens). Учитывая, что этиопатогенез ДГПЖ и РПЖ имеет общие черты, можно предположить, что данные экстракты могут тормозить канцерогенез простаты. В работах [45, 46] на трансгенных мышах TRAMP экстракты Pygeum africanum и Serenoa repens снижали частоту аденокарцином простаты.

Заключение

Широкое внедрение химиопрофилактических средств наряду со скрининговыми программами среди мужского населения должны обеспечить высокую эффективность профилактики РПЖ. В арсенале химиопрофилактических средств сегодня имеются лишь ингибиторы 5-а-редуктазы. Финастерид в клинических исследованиях самого высокого уровня доказательной медицины предупреждал РПЖ. Однако финастерид не лишен серьезных побочных эффектов, что ставит под сомнение возможность его применения у здоровых мужчин с целью первичной химиопрофилактики РПЖ. В связи с этим, поиск новых эффективных и безопасных химиопрофилактических средств является актуальной проблемой современной онкоурологии. В настоящее время перспективными химиопрофилактическими агентами можно считать малотоксичные пищевые вещества, которые в эпидемиологических, клинических и доклинических исследованиях проявили способность к торможению канцерогенеза предстательной железы. Сюда следует отнести ликопин, изофлавоны сои, катехины чая. Для окончательного доказательства эффективности этих веществ необходимо проведение длительных клинических интервенционных исследований. Однако, учитывая безопасность и дополнительные благоприятные свойства ликопина, изофлавонов сои и катехинов чая, данные вещества, принимаемые с продуктами питания и в виде диетических добавок, уже сегодня могут быть рекомендованы в качестве средств химиопрофилактики РПЖ.

Ключевые слова: рак предстательной железы, химиопрофилактика.

Keywords: prostate cancer, chemoprevention.

Литература

1. Злокачественные новообразования в России в 2009 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: ФГУ “МНИОИ им. П.А. Герце­на” Минздравсоцразвития РФ. 2011. 260 с.
2. Аполихин О.И., Сивков А.В., Бешлиев Д.А., Солнцева Т.В., Комарова В.А., Зайцевская Е.В. Анализ урологической заболеваемости в Российской Федерации в 2002-2009 годах по данным официальной статистики // Экспериментальная и клиническая урология. 2010. № 1. С. 4-10.
3. Heinonen O.P., Albanes D., Virtamo J., Taylor P.R., Huttunen J.K., Hartman A.M., Haapakoski J., Malila N., Rautalahti M., Ripatti S., Maenpaa H., Teerenhovi L., Koss L., Virolainen M., Edwards
4. K.    Prostate cancer and supplementation with alphatocopherol and beta-carotene: incidence and mortality in a controlled trial // J. Natl. Cancer Inst. 1998. Vol. 90. P. 440-446.
5. Clark L.C., Dalkin B., Krongrad A., Combs G..F Jr., Turnbull B.W, Slate E.H., Witherington R., Herlong J.H., Janosko E., Carpenter D., Borosso C., Falk S., Rounder J. Decreased incidence of prostate cancer with selenium supplementation: results of a double-blind cancer prevention trial // Br. J. Urol. 1998. Vol. 81. P. 730-734.
6. Thompson I.M., Klein E.A., Lippman S.M., Coltman C.A., Djavan B. Prevention of prostate cancer with finasteride: US/European perspective // Eur. Urol. 2003. Vol. 44. P. 650-655.
7. Andriole G.L., Bostwick D.G., Brawley O.W, Gomella L.G., Marberger M., Montorsi F., Pettaway
8. A., Tammela T.L., Teloken C., Tindall D.J., Somerville M.C., Wilson T.H., Fowler I.L., Ritt- master R.S. Effect of dutasteride on the risk of prostate cancer // N. Engl. J. Med. 2010. Vol. 362. P. 1192-1202.
9. Ledesma M.C., Jung-Hynes B., Schmit T.L., Kumar R., Mukhtar H., Ahmad N. Selenium and vitamin E for prostate cancer: Post-SELECT (Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial) status // Mol. Med. 2011. Vol. 17. P. 134-143.
10. Gaziano J.M., Glynn R.J., Christen W.G., Kurth T, Belanger C., MacFadyen J., Bubes V., Manson J.E., Sesso H.D., Buring J.E. Vitamins E and C in the prevention of prostate and total cancer in men. The Physicians’ Health Study II Randomized Controlled Trial // JAMA. 2009. Vol. 301. P. 52­62.
11. Van Poppel H., Tombal B.. Chemoprevention of prostate cancer with nutrients and supplements // Cancer Manag. Res. 2011. Vol. 3. P. 91-100.
12. Strope S.A., Andriole G.L. Update on chemoprevention for prostate cancer // Curr. Opin. Urol. 2010. Vol. 20. P. 194-197.
13. Сивков А.В., Ощепков В.Н. Фармакотерапия доброкачественной гиперплазии и рака предстательной железы. Финастерид: 20 лет клинической практики лечения больных аденомой предстательной железы // Consilium Medicum. 2006. Т.8. № 4. С. 43-47.
14. Finasteride: potential risk of male breast cancer // Drug Safety Update. 2009. Vol. 3. Issue 5. P. 3.
15. Messina M., Kucuk O., Lampe J.W An overview of the health effects of isoflavones with an emphasis on prostate cancer risk and prostate-specific antigen levels // J. AOAC Int. 2006. Vol. 89. 1121-1134.
16. Bettuzzi S., Rizzi F., Belloni L. Clinical relevance of the inhibitory effect of green tea catechins (GtCs) on prostate cancer progression in combination with molecular profiling of catechin-resistant tumors: an integrated view // Pol. J. Vet. Sci. 2007. Vol. 10. P. 57-60.
17. Schwarz S., ObermOller-Jevic U.C., Hellmis E., Koch W, Jacobi G., Biesalski H.K. Lycopene in­hibits disease progression in patients with benign prostate hyperplasia // J. Nutr. 2008. Vol. 138. P. 49-53.
18. Bunker C.H., McDonald A.C., Evans R.W, de la Rosa N., Boumosleh J.M., Patrick A.L. A randomized trial of lycopene supplementation in Tobago men with high prostate cancer risk // Nutr. Cancer. 2007. Vol. 57. P. 130-137.
19. Mohanty NK, Saxena S, Singh UP, Goyal NK, Arora RP. Lycopene as a chemopreventive agent in the treatment of high-grade prostate intraepithelial neoplasia // Urol. Oncol. 2005. Vol. 23. P. 383­385.
20. Greenberg N.M., DeMayo F., Finegold M.J., Medina D., Tilley WD., Aspinall J.O., Cunha G.R., Donjacour A.A., Matusik R.J., Rosen J.M. Prostate cancer in a transgenic mouse // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995. Vol. 92. P. 3439-3443.
21. Fizazi K., Navone N.M. Modeles precliniques de cancer de la prostate // Bull. Cancer. 2005. Vol. 92. P. 129-141.
22. Harper C.E., Patel B.B., Cook L.M., Wang J., Shirai T, Eltoum I.A., Lamartiniere C.A. Character­ization of SV-40 Tag rats as a model to study prostate cancer // BMC Cancer. 2009. Vol. 9:30.
23. Lamb D.J., Zhang L. Challenges in prostate cancer research: animal models for nutritional studies of chemoprevention and disease progression // J. Nutr. 2005. Vol. 135 (12 Suppl.). P. 3009S-3015S.
24. Chiang C.F., Son E.L., Wu G.J. Oral treatment of the TRAMP mice with doxazosin suppresses prostate tumor growth and metastasis // Prostate. 2005. Vol. 64. P. 408-418.
25. Cho Y.M., Takahashi S., Asamoto M., Suzuki S., Tang M., Shirai T. Suppressive effects of antian­drogens, finasteride and flutamide on development of prostatic lesions in a transgenic rat model // Prostate Cancer Prostatic Dis. 2007. Vol. 10. P. 378-383.
26. Esmat A.Y., Refaie F.M., Shaheen M.H., Said M.M. Chemoprevention of prostate carcinogenesis by DFMO and/or finasteride treatment in male Wistar rats // Tumori. 2002. Vol. 88. P. 513-521.
27. Kohno H., Suzuki R., Sugie S., Tsuda H., Tanaka T. Dietary supplementation with silymarin in­hibits 3,2’-dimethyl-4-aminobiphenyl-induced prostate carcinogenesis in male F344 rats // Clin. Cancer Res. 2005. Vol. 11. P. 4962-4967.
28. Raina K., Rajamanickam S., Singh R.P., Deep G., Chittezhath M., Agarwal R. Stage-specific inhibi­tory effects and associated mechanisms of silibinin on tumor progression and metastasis in trans­genic adenocarcinoma of the mouse prostate model // Cancer Res. 2008. Vol. 68. P 6822-6830.
29. Narayanan B.A., Narayanan N.K., Pttman B., Reddy B.S. Regression of mouse prostatic intraepi- thelial neoplasia by nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the transgenic adenocarcinoma mouse prostate model // Clin. Cancer Res. 2004. Vol. 10. P 7727-7737.
30. Wechter WJ., Leipold D.D., Murray E.D. Jr., Quiggle D., McCracken J.D., Barrios R.S., Greenberg N.M. E-7869 (R-flurbiprofen) inhibits progression of prostate cancer in the TRAMP mouse // Cancer Res. 2000. Vol. 60. P. 2203-2208.
31. Pollard M., Suckow M.A. Dietary prevention of hormone refractory prostate cancer in Lobund- Wistar rats: a review of studies in a relevant animal model // Comp. Med. 2006. Vol. 56. P 461-467.
32. McCormick D.L., Rao K.V, Steele VE., Lubet R.A., Kelloff G.J., Bosland M.C. Chemoprevention of rat prostate carcinogenesis by 9-cis-retinoic acid // Cancer Res. 1999. Vol. 59. P 521-524.
33. Ni J., Mai T., Pang S.T., Haque I., Huang K., DiMaggio M.A., Xie S., James N.S., Kasi D., Chemler
34. S.R., Yeh S. In vitro and in vivo anticancer effects of the novel vitamin E ether analogue RRR- alpha-tocopheryloxybutyl sulfonic acid in prostate cancer // Clin. Cancer Res. 2009. Vol. 15. P. 898-906.
35. Banach-Petrosky W, Ouyang X., Gao H., Nader K., Ji. Y., Suh N., DiPaola R.S., Abate-Shen C. Vitamin D inhibits the formation of prostatic intraepithelial neoplasia in Nkx3.1; Pten mutant mice // Clin. Cancer Res. 2006. Vol. 12. P. 5895-5901.
36. Venkateswaran V., Klotz L.H., Ramani M., Sugar L.M., Jacob L.E., Nam R.K., Fleshner N.E. A combination of micronutrients is beneficial in reducing the incidence of prostate cancer and in­creasing survival in the Lady transgenic model // Cancer Prev Res (Phila Pa). 2009. Vol. 2. P. 473­483.
37. Pannellini T, Iezzi M., Liberatore M., Sabatini F., Iacobelli S., Rossi C., Alberti S., Di Ilio C., Vi- taglione P., Fogliano V., Piantelli M. A dietary tomato supplement prevents prostate cancer in TRAMP mice // Cancer Prev. Res. (Phila). 2010. Vol. 3. P. 1284-1291.
38. Singh S.V., Powolny A.A., Stan S.D., Xiao D., Arlotti J.A., Warin R., Hahm E.R., Marynowski S.W., Bommareddy A., Potter D.M., Dhir R. Garlic constituent diallyl trisulfide prevents development of poorly differentiated prostate cancer and pulmonary metastasis multiplicity in TRAMP mice // Cancer Res. 2008. Vol. 68. P. 9503-9511.
39. Arunkumar A., Vijayababu M.R., Venkataraman P., Senthilkumar K., Arunakaran J. Chemoprevention of rat prostate carcinogenesis by diallyl disulfide, an organosulfur compound of garlic // Biol. Pharm. Bull. 2006. Vol. 29. P. 375-379.
40. Shukla S., MacLennan G.T., Flask C.A., Fu P., Mishra A., Resnick M.I., Gupta S. Blockade of beta- catenin signaling by plant flavonoid apigenin suppresses prostate carcinogenesis in TRAMP mice // Cancer Res. 2007. Vol. 67. P. 6925-6935.
41. Wang J., Eltoum I.E., Carpenter M., Lamartiniere C.A. Genistein mechanisms and timing of pros­tate cancer chemoprevention in lobund-wistar rats // Asian Pac. J. Cancer Prev. 2009. Vol. 10. P. 143-150.
42. Adhami V.M., Siddiqui I.A., Sarfaraz S., Khwaja S.I., Hafeez B.B., Ahmad N., Mukhtar H. Effective prostate cancer chemopreventive intervention with green tea polyphenols in the TRAMP model depends on the stage of the disease // Clin. Cancer Res. 2009. Vol. 15. 1947-1953.
43. Harper C.E., Cook L.M., Patel B.B., Wang J., Eltoum I.A., Arabshahi A., Shirai T, Lamartiniere
44. A. Genistein and resveratrol, alone and in combination, suppress prostate cancer in SV-40 tag rats // Prostate. 2009. Vol. 69. P. 1668-1682.
45. Raina K., Singh R.P., Agarwal R., Agarwal C. Oral grape seed extract inhibits prostate tumor growth and progression in TRAMP mice // Cancer Res. 2007 Vol. 67. P. 5976-5982.
46. Wang L., Bonorden M.J., Li G.X., Lee H.J., Hu H., Zhang Y., Liao J.D., Cleary M.P, LO J. Methyl- selenium compounds inhibit prostate carcinogenesis in the transgenic adenocarcinoma of mouse prostate model with survival benefit // Cancer Prev. Res. (Phila). 2009. Vol. 2. P. 484-495.
47. Беспалов В.Г., Муразов Я.Г., Панченко А.В., Чепик О.Ф. Изучение химиопрофилактической активности селена на комбинированной модели канцерогенеза предстательной железы // Актуальные вопросы диагностики и лечения урологических заболеваний: Материалы Х региональной научно-практической конференции урологов Западной Сибири. Барнаул, 2011. С. 139-140.
48. Lin X., Gingrich J.R., Bao W., Li J., Haroon Z.A., Demark-Wahnefried W. Effect of flaxseed supple­mentation on prostatic carcinoma in transgenic mice // Urology. 2002. Vol. 60. P. 919-924.
49. Shenouda N.S., Sakla M.S., Newton L.G., Besch-Williford C., Greenberg N.M., MacDonald R.S., Lubahn D.B. Phytosterol Pygeum africanum regulates prostate cancer in vitro and in vivo // En­docrine. 2007. Vol. 31. P. 72-81.
50. Wadsworth T.L., Worstell T.R., Greenberg N.M., Roselli C.E. Effects of dietary saw palmetto on the prostate of transgenic adenocarcinoma of the mouse prostate model (TRAMP) // Prostate. 2007. Vol. 67. P 661-673.