Рак предстательной железы (РПЖ) - одна из самых распространенных болезней среди мужского населения большинства стран мира. Внимание специалистов привлекает активный рост заболеваемости, неудовлетворительные результаты лечения и большое количество осложнений современных методов лечения. В настоящий момент продолжается поиск новых методов диагностики и лечения РПЖ. Это заболевание оказывает серьезное влияние на мировое здравоохранение и экономику, являясь одной из самых частых причин смерти в развитых стра-нах мира. Среди всех онкологических заболеваний мужчин РПЖ занимает третье место. На фоне общего роста онкологической заболеваемости число новых случаев РПЖ впечатляет. Так, в России с 1999 по 2009 гг. прирост заболевших раком предстательной железы составил 144,8% [1]. В России РПЖ как причина смерти занимает четвертое место, в США - второе [2].

По оценкам ВОЗ, к 2030 г. глобальная смертность от рака вырастет на 45% по сравнению с уровнем 2007 г. (с 7,9 млн до 11,5млн случаев). Отчасти это произойдет из-за роста численности и старения населения мира. При этом за этот же период времени число новых случаев заболевания раком возрастет с 11,3 млн в 2007 г. до 15,5 млн случаев в 2030 г.

Значительный прирост забо-леваемости РПЖ был отмечен в конце 1980-х гг., что связывают с началом эры диагностики при помощи простат-специфического антигена (ПСА). По последним эпидемиологическим данным американских исследователей, РПЖ развивается у каждого шестого человека, а риск смерти от мета-статического РПЖ составляет 1 к 29[1]. В Европе уровень смертности от РПЖ оценивается в 23,2 на 100 000 мужчин [3].

Согласно этим данным, можно представить, какое значение приобретают вопросы профилактики, возможности вакцинации, адекватной диагностики и лечения РПЖ.

Однако, в настоящее время до конца не понятен естественный ход развития РПЖ. Так, при пато-логоанатомическом исследовании у половины мужчин 40-49 лет был выявлен РПЖ, который не мани-фестировал до летального исхода и не явился его причинной [4]. У 80% из них РПЖ был неболь- □ шого размера (менее 0,5 см3), высокой степени дифференцировки и мог быть расценен как незначимый рак предстательной железы по критериям Epstein [5, 6].

Считается, что в первые 15 лет после установки диагноза течение заболевания относительно вялотекущее, а значительный рост смертности от РПЖ наблюдается после 15 лет [7]. Именно этот аспект рассматривался как основная причина немедленного лече-ния пациентов с предполагаемой длительной продолжительностью жизни.

Высокая популярность скрининга при помощи ПСА и различных схем биопсии простаты привели к гипердиагностике, то есть к выявлению клинически незначимого РПЖ, который не был бы выявлен в течение жизни [8]. Усовершенствование диагностического пула с внедрением тестов на свободный ПСА, соотношение свободного ПСА к общему, определение кинетики ПСА (скорость роста ПСА, время удвоения ПСА) не смогли разрешить эту проблему [9-12]. Предполагается дальнейшее ухудшение данной дилеммы, особенно с учетом того, что согласно рекомендациям последнего руководства AUA, скрининг с помощью ПСА должен начинаться с 40 лет, а при наличии предрасполагающих факторов (наследственность и т.д.) - и ранее.

Таким образом, в настоящее время уровень гипердиагностики РПЖ составляет около 56% [7,8]. С другой стороны, в развитых странах с программами скрининга РПЖ все чаще выявляется на более ранней стадии, что потенциально должно привести к снижению смертности [13].

Следует отметить, что в марте 2009 г. были опубликованы данные американского и европейского исследований влияния скрининга на смертность от РПЖ. При этом по 11-летним данным американского исследования (PLCO) проведение скрининга при помощи ПСА и пальцевого ректального исследования (ПРИ) не влияет на смертность от РПЖ. В 9-летнем европейском исследовании (ERSPC) было выявлено влияние скрининга ПСА (но не ПРИ) на смертность от РПЖ. Были опу-бликованы данные о 20% снижении канцер-специфической смертности, т.е. уменьшение на 7 смертей от РПЖ на 100 000 на-селения. Различные результаты этих исследований являются предметом полемики в настоящее время. Стоит упомянуть о различии протоколов исследований. Так, американские исследователи рассматривали уровень ПСА не менее 4 нг/мл как показатель для биопсии простаты, а европейские - 3 нг/мл.

По современным нормам, активное лечение выявленного РПЖ должно проходить по золотым стандартам, даже с учетом его раннего выявления [14]. Однако всем методам лечения присущи такие осложнения, как нарушения сексуальной функции и мочеиспускания, что, безусловно, приводит к снижению качества жизни [15].

В настоящее время выделяют различные группы риска, в связи с чем в некоторых центрах начались исследования по выделению группы пациентов с низким риском прогрессии РПЖ. Таким пациентам показано динамическое наблюдение с отсроченной терапией, что, по предварительным данным, не ухудшает эффективность лечения и не увеличивает смертность от рака, но улучшает качество жизни. При этом вы-явлено, что лишь определенным пациентам потребовалось проводить лечение по результатам динамического наблюдения. Однако результаты этих исследований предварительны и недолговременны [16].

Качество жизни больных РПЖ - важный аспект при выборе терапии в современной медицине. По решению Американского общества клинической онкологии (ASCO) и Национального института рака (NCI) качество жизни является вторым по значимости критерием оценки результатов противоопухолевой терапии после выживаемости и является более важным, чем первичный опухолевый ответ.

В данном обзоре будут рассмотрены вопросы возможности и длительности динамического наблюдения при клинически незначимом РПЖ.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ НЕЗНАЧИМОГО РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Понятие «незначимый рак предстательной железы» появилось в современной литературе недавно. Под ним понимается такой РПЖ, который является клинически незначимым, т.е. с низкой вероятностью прогрессирования заболевания до клинических симптомов и/или летального исхода.

Для максимальной эффективности динамического наблюдения ключевым фактором является правильный отбор пациентов, так как пациентов с низким риском прогрессии, вероятно, не потре-буется лечение. Как же отобрать этих пациентов? В настоящее время довольно часто используются критерии Epstein, основанные на результатах биопсии простаты. Для определения незначимого РПЖ необходимо наличие следующих фактов: клиническая стадия Т1с, плотность ПСА меньше 0,15 нг/мл, раковые клетки выявлены менее чем в 3 биоптатах, при этом поражено 50% и менее каждого положительного биоптата, ни в одном биоптате не выявлены опухоли 4 или 5 баллов по Глисону [17]. Однако по данным последних исследований, проведенных с использованием критериев Epstein, выявлено, что они не являются достаточно точным инструментом для определения незначимого РПЖ и отбора пациентов для ди-намического наблюдения. В связи с этим были предложены много-численные варианты критериев для отбора пациентов.

Так, DAmico с соавт. [18] пред-ложили следующие критерии: уровень ПСА не более 10 нг/мл, ни в одном биоптате не выявлены опухоли 4 или 5 баллов по Глисо-ну, клиническая стадия Т2а или меньше. Patel M.I. c соавт. [19] опубликовали работу, в которой использовали и другие критерии незначимого РПЖ: клиническая стадии Т3 или менее, сумма баллов по Глисону не более 7.

Van den Bergh c соавт. в ис-следовании PRIAS (Междуна-родное исследование по РПЖ: динамическое наблюдение) при-меняли следующие критерии от-бора пациентов: клиническая стадия Т1с-Т2Ь, отсутствие опу-холей 4 или 5 баллов по Глисону в биоптате, плотность ПСА менее 0,20 нг/мл, уровень ПСА менее 10 нг/мл, выявляется патологические изменения менее чем в 3биоптатах. Наиболее часто в последних исследованиях при-меняются критерии, предложенные Dall’Era c соавт. [15], которые предполагают наличие следующих фактов: сумма по Глисону 6 или менее, отсутствие паттернов 4или 5 по Глисону в биоптате, уровень ПСА менее 10 нг/мл и стабильная кинетика ПСА, пора-жение захватывает не более 50% каждого положительного био- птата, всего менее трети (33%) положительных биоптатов из всех, взятых при биопсии пред-стательной железы.

Эффективность использования этих критериев по данным разных исследований колеблется в пределах 73%.

ОЦЕНКА РИСКА НЕЗНАЧИМОГО РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Современные статистические данные по заболеваемости РПЖ свидетельствуют о смещении (ми-грации) распространенности ста-дий этого онкологического забо-левания. За последние десять лет значительно повысилось количе-ство случаев выявляемого лока-лизованного РПЖ, что привело к логичному снижению доли мест-нораспространенного рака ПЖ [20]. В связи с этим, а также с уче-том распространения программ скрининга РПЖ, значительно изменилось время между моментом выявления РПЖ и временем, когда он становится клинически значимым. Draisma с соавт. [21] сообщили, что по данным Евро-пейского рандомизированного исследования по скринингу РПЖ данный период времени изменился с 9,9 лет до 13,3 лет, что также было подтверждено другими ра-ботами [22, 23].

Лечение необходимо проводить только у потенциально излечимых пациентов с клинически значимым РПЖ и значительным риском прогрессирования заболевания. Однако правильное выявление данной группы пациентов остается сложной задачей для урологов. В настоящее время среди клинических врачей становится популярным использование моделей прогнозирования для определения риска прогрессиро-вания РПЖ [24]. В них использу-ются значения исходного уровня ПСА, суммы баллов по Глисону, клинической стадии. Наиболее популярными являются таблица Partin [12], классификация риска DAmico [25], номограмма Kattan [18]. Точность применения данных моделей оценивается в 73-79%. Эти номограммы напоминают критерии Epstein, так как позволят предсказать патогистологически подтвержденный незначимый РПЖ, однако одним из важных преимуществ является то, что с их помощью можно оценить риски, основываясь на исходной клинической информации [26].

Среди последних публикаций заслуживает внимания номо-грамма Chun, в которой исполь-зуются данные исходного уровня ПСА, сумма баллов по Глисону, общая длина пораженной ткани, доля положительных биоптатов. Точность ее использования со-ставляет до 90%, однако в связи с чем достигается такое повышение точности пока неясно, и требуется дальнейшее изучение этого феномена [26]. Следует отметить, что авторы не считают эту номо-грамму достаточным инструмен-том для отбора пациентов в группу динамического наблюдения.

Schroder с соавт. опубликовали обзор по номограммам, использу-емым при РПЖ и сообщили, что большинство моделей требуют дополнительной проверки и не могут использоваться самодоста-точно [27].

Таким образом, в настоящее время не существует стандартных критериев для отбора пациентов в группу динамического наблюдения и становится очевидным необходимость проведения муль-тицентровых проспективных ис-следований по сравнению этих критериев для выбора наиболее оптимальных [15]. Это становится особенно важным в России с учетом социальной и экономиче-ской обстановки.

НЕОБХОДИМЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ в ПЕРИОД ДИНАМИЧЕСКОГО НАБЛЮДЕНИЯ И ВЫЯВЛЕНИЯ ПРОГРЕССИИ рпж

В современной литературе су-ществуют различные протоколы ведения пациентов в группе динамического наблюдения. Тактика ведения варьирует незна-чительно в зависимости от по-литики учреждения и протокола исследования, в целом отличаясь только временными рамками. Так, исследователи из госпиталя Джона Хопкинса проводят повторные биопсии ПЖ каждый год, в то время как исследователи в Торонто предлагают проводить повторные биопсии в 12-18 месяцев [28, 29]. Помимо регулярной биопсии ПЖ предполагается периодическое определение уровня ПСА (раз в 3-6 месяцев), выполнение пальцевого ректального исследования (раз в 3-6 месяцев) и трансректального ультразвукового исследования (ТРУЗИ). Последнее исследование не входит в число обязательных и, как правило, выполняется при необходимости.

Таким образом, именно уровень ПСА и его изменения являются основным параметром для определения возможности про-должения активного наблюдения или начала активного лечения. Следует иметь в виду, что у па-циентов с быстром ростом ПСА до начала лечения гораздо выше риск летального исхода от РПЖ [30, 9]. Также по данным многочисленных исследований именно кинетика ПСА является одним из независимых факторов прогноза смертности после различных видов лечения [31, 32].

В настоящее время нет единого мнения по выбору стандартного критерия для определения необходимости начала активного лечения. Разные авторы предло-жили использовать рост ПСА (бо-лее 1 нг/мл в течение года), изме-нения суммы баллов по Глисону (более 6), увеличение количества положительных биоптатов, время удвоения ПСА менее 2-3 лет (в некоторых работах - до 7-8 лет), подозрительный результат ПРИ, повышение клинической стадии, увеличение объема опухоли.

Современные визуализацион- ные техники, такие как ультразву-ковое исследование и магнитная резонансная томография, воз-можно, тоже могут быть исполь-зованы для отбора пациентов и перевода их на активное лечение, однако их прогностическая роль сегодня не доказана. Также необ-ходимо изучение новых техник, одной из которых является уль-тразвуковое исследование с кон-трастированием.

РЕЗУЛЬТАТЫ ДИНАМИЧЕСКОГО НАБЛЮДЕНИЯ

Как уже было упомянуто выше, в современной литературе опубликованы результаты 9 ис-следований, однако данные эти предварительны, и при их оценке следует учитывать небольшой интервал наблюдения за пациен-тами.

Ни в одном из опубликованных исследований, в которых время динамического наблюдения составило 22-64 месяца, не было отмечено летальных случаев, свя-занных с РПЖ. Следует отметить, что лишь небольшой доле паци-ентов (14-35%) пришлось начать активную терапию [15, 19, 28, 29, 33, 34, 35, 36-39]. Наблюдаемое количество пациентов составило 40-326 пациентов, средний возраст - 63-70 лет.

У большинства пациентов, ко-торым было выполнено радикаль-ное лечение, при патогистоло-гическом исследовании выявлен локализованный РПЖ. Более чем у половины пациентов установлена стадия заболевания Т1.

В одном из наиболее крупных испытаний, организованном группой под руководством Klotz с соавт. (299 пациентов), общая выживаемость составила 85%, канцер-специфическая выжи-ваемость - 99,3% за период на-блюдения 8 лет [40]. При анализе результатов всех исследований около 2-6% пациентов умерли от других причин. В другом ис-следовании со средним временем наблюдения 64 месяца, только 2 пациента из 299 (меньше 1%) по-гибли от РПЖ, однако оба леталь-ных случая произошли в течение 5 лет с момента установки диа-гноза, и у обоих время удвоения ПСА оказалось менее 2 лет, что позволяет предположить отсут-ствие микрометастазов в момент диагностики, в связи с чем более раннее начало активного лечения не изменило бы результаты.

ПСИХОСОЦИАЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ ДИНАМИЧЕСКОГО НАБЛЮДЕНИЯ И ОТСРОЧЕННОГО ЛЕЧЕНИЯ

Как известно, диагностика он-кологического заболевания зна-чительно меняет жизнь каждого пациента и его семьи. Выбор ме-тода лечения является сложным решением, особенно, учитывая большое количество сопутству-ющей литературы. Некоторые пациенты откладывают начало активного лечения по личным обстоятельствам. В связи с этим появилась возможность изучения эффектов отсроченного лечения на выживаемость. Так, Freedland с соавт. [41] опубликовал данные отом, что результаты лечения не ухудшались у пациентов с РПЖ невысокого риска, отложивших радикальную простатэктомию до 6 месяцев. Похожие результаты были сообщены Warlick с соавт. [39] (среднее время до вмешатель-ства - 26,5 месяцев).

Первое исследование психосо-циальных последствий динамиче-ского наблюдения было проведено около 15 лет назад группой под руководством Litwin M.S. [42]. Од-нако с тех пор в литературе появи-лось лишь несколько сообщений на эту тему. При проведении мета-анализа психосоциальных аспек-тов всех методов терапии РПЖ не найдено достаточного количества рандомизированных исследований [43]. Некоторые авторы сообщали о различных формах беспокойства, неопределенности по поводу онкологического заболевания, о снижении качества жизни [44-47]. Остается неясным, можно ли сравнивать эти данные с по-казателями качества жизни муж-чин, получивших активную тера-пию [15]. В рандомизированном шведском исследовании не было выявлено разницы этого показа-теля в течение 5 лет между паци-ентами в группах динамического наблюдения и активного лечения. Волнение, беспокойство и депрес-сия отмечались в обеих группах со сравнимой частотой [48]. Все пациенты одинаково волновались по поводу возможности рецидива или прогрессии онкологического заболевания. Однако именно фак-тор беспокойства, а не рост уровня ПСА, может оказаться главным стимулом для перехода пациента от динамического наблюдения к активной терапии [49]. Наиболее важным моментом для разрешения психологических проблем является информирование пациента отом, что РПЖ является медленно прогрессирующим онкологическим заболеванием [50].

Становится очевидной необ-ходимость улучшения консуль-тирования и информирования пациентов в современных услови-ях, так как лишь небольшое коли-чество пациентов действительно выбирает эту форму терапии [51]. Также необходимо проведение дальнейших исследований этих аспектов динамического наблюде-ния, так как скудные данные в до-ступной литературе не позволяют сделать вывод о преимуществах или недостатках динамического наблюдения по сравнению с ак-тивной терапией.

В дальнейшем можно предпо-ложить более частое использова-ние этого терапевтического пула возможностей в связи с разра-боткой новых биомаркеров рака предстательной железы, которые позволят улучшить как отбор па-циентов с РПЖ низкого риска, так и более эффективно определять время перехода к активной тера-пии [52-55]. Также следует прини-мать во внимание активную раз-работку вакцин против РПЖ [56].

В последние годы проведено три рандомизированных исследо-вания по эффективности и безо-пасности динамического наблюде-ния (START, PRIAS, ProtecT) [57].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, основываясь на современных данных, динами-ческое наблюдение при незначи-мом РПЖ является одним из ме-тодов ведения больных указанной категории. Этот метод имеет свои социальные, психологические и экономические преимущества, которые могут оказаться очень важными для пациента, особенно с небольшой прогнозируемой продолжительностью жизни, так как при этом сохраняется прием-лемый образ и качество жизни. Также применение этого метода может оказаться чрезвычайно важным для системы здравоохра-нения в целом, так как снижаются необоснованные затраты на лече-ние основного заболевания и ос-ложнений активного лечения.

Однако следует помнить о се-рьезных недостатках подобной тактики ведения пациентов, ко-торые, на наш взгляд, обусловлены недостатком диагностического пула определения РПЖ низкого риска и его прогрессии. Так, остается вероятность прогрессии или метастазирования РПЖ до начала лечения, что приведет к упущению возможности излечения РПЖ на ранней стадии. Некоторые авторы упоминают о том, что при отсроченном лечении осложнения являются более выраженными, однако эти данные не подтверждены рандо-мизированными исследованиями. Также следует иметь в виду психосоциальные аспекты, так как тревога и депрессия пациента по поводу присутствующего он-кологического заболевания могут серьезно ухудшить качество жизни. Также может повлиять на качество жизни и необходимость достаточно частого медицинского обследования и периодического проведения биопсии простаты. На сегодняшний день нет достоверных данных о естественном течении РПЖ и его последствиях. Также не определены стандарты и критерии отбора пациентов для динамического наблюдения и перевода их на активное лечение.

Актуальна необходимость про-ведения исследования эффектив-ности и безопасности динамиче-ского наблюдения больных раком предстательной железы, определе-ния критериев отбора пациентов для динамического наблюдения или начала активной терапии, что в дальнейшем должно привести к оптимизации лечения данной группы пациентов.

Ключевые слова: рак предстательной железы, динамическое наблюдение, клинически незначимый рак предстательной железы, скрининг, ПСА, биопсия.

Keywords: prostate cancer, dynamic monitoring, Clinically Insignificant Prostate Cancers screening, PSA, biopsiae.

ЛИТЕРАТУРА

1. Аполихин О.И., Сивков А.В., Бешлиев Д.А., Солнцева Т.В., Комарова В.А., Зайцев- ская Е.В. Анализ урологической заболеваемости в Российской Федерации в 20022009 годах по данным официальной статистики // Экспериментальная и клиническая урология. 2011. № 1. С. 4-10.
2. Jemal A., Siegel R., Ward E, Hao Y, Xu J, Thun MJ. Cancer statistics, 2009 // CA Cancer J Clin. 2009. Vol. 59. P. 225-249.
3. Ferlay J., Autier P., Boniol M. Heanue M, Colombet M, Boyle P. Estimates of the cancer incidence and mortality in Europe in 2006 // Ann Oncol. 2007. Vol. 18. P. 581-592.
4. Sakr W.A., Grignon D.J., Crissman J.D., Heilbrun L.K., Cassin B.J., Pontes J.J., Haas G.P. High grade prostatic intraepithelial neoplasia (HGPIN) and prostatic adenocarcinoma between the ages of 20-69: an autopsy study of249 cases // In Vivo. 1994. Vol. 8. P. 439-443.
5. Epstein J.I., Walsh P.C., Carmichael M., Brendler C.B. Pathologic and clinical findings to predict tumor extent of nonpalpable (stage T1c) prostate cancer // JAMA. 1994. Vol. 271. P. 368-374.
6. Yatani R., Chigusa I., Akazaki K., Stemmermann G.N., Welsh R.A., Correa P. Geographic pathology of latent prostatic carcinoma // Int J Cancer. 1982. Vol. 29. P. 611-616.
7. Johansson J.E., Andren O., Andersson S.O., Dickman P.W., Holmberg L., Magnuson A., Adami H.O. Natural history of early, localized prostate cancer // JAMA. 2004. Vol. 291. P. 2713-2719.
8. Etzioni R., Penson D.F., Legler J.M., di Tommaso D., Boer R., Gann P.H., Feuer E.J. Overdi-agnosis due to prostate-specific antigen screening: lessons from U.S. prostate cancer incidence trends // J Natl Cancer Inst. 2002. Vol. 94. P. 981-990.
9. Catalona W.J., Partin A.W., Slawin K.M., Slawin K.M., Brawer M.K., Flanigan R.C., Patel A., Richie J.P., de Kernion J.B., Walsh P.C., Scardino P.T., Lange P.H., Subong E.N., Parson R.E., Gasior G.H., Loveland K.G., Southwick P.C. Use of the percentage of free prostate-specific antigen to enhance differentiation of prostate cancer from benign prostatic disease: a prospective multicenter clinical trial // JAMA. 1998. Vol. 279. P. 1542-1547.
10. D’Amico A.V., Chen M.H., Roehl K.A., Catalona WJ. Preoperative PSA velocity and the risk of death from prostate cancer after radical prostatectomy // N Engl J Med. 2004. Vol. 351. P. 125-135.
11. Heidenreich A., Aus G., Bolla M., Joniau S., Matveev V.B., Schmid H.P., Zattoni F. European Associatio. EAU guidelines on prostate cancer // Eur Urol. 2008. Vol. 53. P. 68-80.
12. Schroder F.H., Carter H.B., Wolters T., van den Bergh R.C., Gosselaar C., Bangma C.H., Roobol M.J. Early detection of prostate cancer in 2007. Part 1: PSA and PSA kinetics // Eur Urol. 2008. Vol. 53. P. 468-477.
13. Makarov D.V., Trock B.J., Humphreys E.B., Mangold L.A., Walsh P.C., Epstein J.I., Partin A.W. Updated nomogram to predict pathologic stage of prostate cancer given prostate-specific antigen level, clinical stage, and biopsy Gleason score (Partin tables) based on cases from 2000 to 2005 // Urology. 2007. Vol. 69. P. 1095-1101.
14. Heidenreich A., Aus G., Bolla M., Joniau S., Matveev V.B., Schmid H.P., Zattoni F. European Association of Urology. [EAU guidelines on prostate cancer] // Actas Urol Esp. 2009. Vol. 33. P. 113-126.
15. Sanda M.G., Dunn R.L., Michalski J., Sandler H.M., Northouse L., Hembroff L., Lin X., Greenfield T.K., Litwin M.S., Saigal C.S. Quality of life and satisfaction with outcome among prostate-cancer survivors // N Engl J Med. 2008. Vol. 358. P. 1250-1261.
16. Dall’Era M.A., Cooperberg M.R., Chan J.M., Davies B.J., Albertsen P.C., Klotz L.H., Warlick